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咪康唑促渗作用的研究 咪唑是一种常用的抗真菌药物，对许多表皮、深层细菌和慈母菌的抗菌作用良好，对真菌、球菌和慈母菌也有良好的抗菌作用。目前临床上使用的咪康唑制剂除口服和注射剂外, 更多的是经皮吸收制剂, 而经皮吸收制剂的使用效果关健在于透皮吸收, 故寻找促进咪康唑经皮渗透是提高咪康唑经皮吸收制剂抗真菌效果之一。本研究通过紫外分光光度法测定咪康唑的透皮量, 研究不同浓度的油酸、薄荷脑、氮酮和丙二醇以及混合物对咪康唑的促渗作用, 促渗剂的最佳促渗浓度, 为咪康唑处方的筛选提供可靠的实验依据。 1 仪器和试剂盒 1.1 日本franz扩散池装置自制 UV-160A紫外分光光度计 (日本Shimadzu) ;改进Franz扩散池装置 (自制) ;磁力加热搅拌器 (江苏医疗仪器厂) 。 1.2 试验原料及仪器 硝酸咪康唑对照品 (中国药品生物制品检定所, 0715-9916) ;油酸 (宜兴市辉煌化学试剂厂, ;薄荷脑 (吉安市恒诚天然香料油提炼 ;月桂氮卓酮 (福建寿宁美菲思生物化学品厂, ;丙二醇 (汕头市西陇化工厂, 0509022) ;健康小白鼠, 体重25±5g (江西中医学院动物实验室提供) ;其它试剂均为分析纯。 2 方法和结果 2.1 硝酸盐咪康唑吸收稳定性测定 精密称取105℃干燥至恒重的硝酸咪康唑标准品50mg, 置100ml量瓶中, 用95%乙醇溶解并稀释至刻度, 取稀释液, 用95%乙醇稀释至含硝酸咪康唑0.5mg/ml, 以溶媒为空白, 在400~200nm波长范围内扫描, 硝酸咪康唑在272nm波长处有最大吸收, 选择272nm为测定波长, 将硝酸咪康唑配成0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6mg/ml系列浓度, 在272nm波长处测定吸收度, 以浓度C对吸收度A进行线性回归, 得回归方程A=0.6512C+0.00156, r=0.9995, 线性范围为0.1~0.6mg/ml。 2.2 皮肤组织制备 取体重 (25±5) g的健康小白鼠, 腹部皮肤用脱毛剂脱毛, 温水洗净皮肤表面, 24h后处死小鼠取皮, 除净皮下脂肪, 用纯化水反复洗净, 用生理盐水漂洗后, 冷藏备用。 2.3 不同浓度氮酮的脑化指标 制作如下样品:释放液用95%乙醇为溶媒制成系列样品:A不含促渗剂, B1%氮酮, C2%氮酮, D3%氮酮, E5%薄荷脑, F5%油酸, G3%丙二醇, H2%氮酮+5%薄荷脑, I2%氮酮+3%丙二醇, J2%氮酮+5%油酸, K3%氮酮+5%薄荷脑, L3%氮酮+5%油酸, M3%氮酮+3%丙二醇。接受液为生理盐水。 2.4 术后处理及浓度测定 采用改进Franz静态渗透扩散装置, 透皮面积为0.502cm2, 将鼠皮固定于供给池和接收池之间, 角质层朝上, 释放液用量为0.1ml, 接收液5.0 ml, 恒温水浴 (37±1) ℃, 搅拌速度150r/min, 分别于1、2、4、6、8、10h自接受池取样2 ml (随即补充等体积生理盐水) , 以95%乙醇作空白, 于272nm波长处测定吸收度, 代入回归方程, 计算浓度。 3 皮肤扩散面积c 将每次测定的浓度代入下列公式求算单位面积药物累积释药量Q (μg/ml) : 其中Cn为第个取样点的药物浓度 (μg/ml) , C为第i个取样点的药物浓度 (μg/ml) , A为皮肤扩散面积。结果, 见表1。 将累积透过量Q (μg/ml) 对时间t进行线性回归, 结果见表2。 综合表1、表2结果, 可以看出, 氮酮、油酸、薄荷脑和丙二醇单用或混合使用均对咪康唑的透皮吸收有促进作用, 联合使用比单独使用效果要好。 4 加入不同浓度的氮酮和总氮酮的促渗效果 氮酮、油酸、薄荷脑和丙二醇是目前国内外常用的渗透促进剂, 它们的使用也各有其特点, 如氮酮对亲水性药物的促渗作用强于亲脂性药物, 具有穿透力强, 使角质层中类脂质产生不规则的排列和溶解皮肤的类脂来增加药物的吸收等特点, 不同浓度的氮酮对药物的促渗效果也不一样, 其与油酸、丙二醇配伍效果好, 薄荷脑有较强的渗透促进力和刺激皮下血管和血液循环的能力;而氮酮-丙二醇、氮酮-油酸的透皮渗透效果均比单用氮酮效果好。 将咪康唑经皮吸收制剂加入不同浓度的促渗剂 (或复合促渗剂) , 可以促进咪康唑穿过皮肤屏障, 提高咪康唑的透皮速率, 使其能更快更好的到达病灶部位而发挥其抗真菌效用。本课题为开发咪康唑经皮制剂, 选用促渗剂, 提供实验依据, 具有重大的社会效益和经济效益。