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受体pk-ras-mapk信号转导途径的研究进展 经过10多年的研究，光谱系统的建立与细胞的生长、殖长和分化以及肿瘤的发生密切相关。本文就受体型TPK-Ras-MAPK信号转导途径的组成、特点、生物学效应以及相关的研究进展作一综述。 受体型TPK-Ras-MAPK途径的组成和转导过程可简单总结为:细胞外信号 (例如生长因子) —→受体型酪氨酸蛋白激酶 (TPK) —→含有SH2/SH3结构的接头蛋白 (例如Grb2) —→鸟苷酸释放因子 (例如SOS) —→Ras蛋白—→MAPK链—→生物学效应。 1 tpk的激活 受体型TPK大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物, 例如胰岛素受体、表皮生长因子 (EGF) 受体、血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体。它们位于细胞膜表面, 可以与相应的配体结合, 表现出TPK的活性, 催化ATP的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上发生磷酸化作用, 所以属于催化型受体。这类受体由三部分组成:胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型TPK活化的机制为二聚化和自身磷酸化。当配体与受体胞外区结合后, 会引起相邻的受体发生二聚化, 进而受体胞内区的TPK被激活, 彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化。因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化, 所以该过程被称之为自身磷酸化。 2 sh2结构激活靶蛋白 原癌基因src编吗的蛋白质产物均含有一段约100个氨基酸残基组成的同源序列, 称为SH2 (src homology region-2) 。SH2结构具有识别与结合磷酸化酪氨酸残基的功能, 胞浆内许多蛋白质含有这种结构, 例如连接蛋白Grb2 (growth factor receptor binding protein2) 。当上述TPK受体被激活后, 便借助自身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合, 激活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第二信使, 在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶蛋白之间架起一座桥梁。 3 ras蛋白由sos激活 3.1 grb2-sosco-/7cs Grb2除含有一个SH2结构域外, 同时还具有两个SH3结构域。SH3富含脯氨酸, 约由60个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子, 即SOS (son of sevenless) , 识别部位是SOS中富含脯氨酸的区段。在细胞静息状态时, Grb2通过两个SH3结构与SOS结合成复合物, 存在于胞浆中。当TPK受体被激活时, 通过Grb2N端的SH2结构将Grb2-SOS复合物与受体相连, 并将其移至细胞膜上募集SOS, 提高SOS在质膜上的局部浓度。SOS具有核苷酸转移酶的活性, 在它的作用下激活下游靶蛋白Ras蛋白。 3.2 ras蛋白特点 Ras蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋白。由原癌基因 Ras编码而得名, 它是TPK信号转递中的主要成员。 Ras蛋白是膜结合型蛋白, 性质类似于G蛋白的Gα亚基, 但其分子量小, 约由170个氨基酸残基构成, 故又称为小G蛋白。 Ras蛋白上具有与GTP或GTP结合的部位, 当其与GDP结合时为失活型, 与GTP结合时为激活型。当SOS被募集到细胞膜, 并与底物Ras蛋白靠近时, 在SOS核苷酸转移酶的作用下, 使GDP脱落同时结合GTP, Ras蛋白即被活化。 4 ras蛋白分子磷酸化抑制剂的应用 激活的Ras蛋白可引发蛋白质磷酸化级联反应, 即MAPK级联反应。MAPK系统包括MAPK (有丝分裂原激活蛋白激酶) 、MKK (MAPK激酶) 、MKKK (MKK激酶) 。这是一组酶兼底物的蛋白质分子。但Ras无蛋白激酶活性, 如何使下游靶蛋白发生磷酸化这一点尚未获得明确证实, 可能和蛋白激酶C (PKC) 的参与有关。 4.1 MKKK具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性, 它可将MKK磷酸化而激活, 例如Raf蛋白。 4.2 MKK是一种苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶, 它可以使位于其下游的MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化而激活。这些磷酸化的位点被称为MAPK的“TEY”特征顺序。 4.3 MAPK是一种具有双重催化活性的蛋白激酶, 既可催化丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化, 又能催化酪氨酸残基磷酸化。因此它具有广泛的催化活性, 介导许多重要的生物学效应。 5 转录因子磷酸化 5.1 磷酸化胞浆蛋白, 例如MAPK可使磷脂酶Cγ (PLCγ) 和胞浆磷脂酶A2 (cPLA2) 磷酸化而激活, 从而调节花生四烯酸的代谢。 5.2 磷酸化核内转录因子可导致基因转录或关闭。MAPK通过两种途径将转录因子磷酸化:一种是直接激活转录因子, 以促进细胞的增殖和活化;另一种是通过磷酸化核糖体S6激酶 (RSK) 间接起作用。 5.3 磷酸化膜蛋白, 例如一