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一氧化氮供体非甾体抗炎药抗肿瘤药理学研究 非体抗炎药物（nid）是治疗风湿性类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，能抑制炎前列腺素（pgs）的生物合成，改善炎症部位的充血、肿胀和疼痛症状。近年来的研究表明,传统的NSAIDs除了具有良好的抗炎作用外,还具有诱导细胞凋亡、激活免疫系统等许多生物活性,如对结肠癌有很好的预防作用。然而,NSAIDs选择性差,对胃肠道有抑制作用,因此长期大量服用该类药物可导致胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等不良反应,从而限制了其在临床上的广泛应用。 一氧化氮(nitric oxide,NO)是体内重要的小分子信使物质和效应分子,在神经信息的传递、血管以及免疫功能的调节等方面具有重要的生物学功能。随着对NO研究的深入,NO与肿瘤生物学的关系,特别是在肿瘤的发生、发展过程中的作用引起了人们的关注。NO可以增强巨噬细胞对肿瘤细胞的毒性,抑制肿瘤细胞的增殖,抑制血管生成和肿瘤转移,促进肿瘤细胞凋亡;在胃肠道系统中,NO发挥着与PGs相似的调节黏膜完整性和黏膜血流量的作用,从而保护胃肠道黏膜。 NO供体型NSAIDs(NO-NSAIDs)的设计思路是:将疗效确切的传统NSAIDs和NO供体通过一些连接基团(spacer)相连,其在胃肠道易受NSAIDs损伤的部位释放NO,从而保护胃肠道黏膜。随着对NO-NSAIDs研究的深入,人们发现,该类药物除了有益于炎症治疗外,也能有效用于癌症的预防和治疗。常用的NSAIDs是一些含羧基或烯醇羟基的药物,如阿司匹林(ASA)、布洛芬、萘普生、吡罗昔康等;NO供体包括硝酸酯(R-ONO2)、亚硝酸酯(R-ONO)、亚硝基硫醇(R-SNO)等,其中最常用的是硝酸酯;而常用于NO-NSAIDs的连接基团为脂肪烃基或芳香烃基,它们通过酯键或酰胺键将二者连接起来,如NO-ASA(见图1)。 1 no-nsids的保护模式 NO-NSAIDs不仅具有母体NSAIDs的药理学特性,还具备母体药物所没有的特性,即因NO可作为细胞毒分子,而具有杀灭癌细胞活性,但对正常细胞具低毒性。Yeh等进行的实验研究显示,多数NO-NSAIDs对结肠癌细胞生长的抑制活性是母体NSAIDs的10～20倍,而受试药物中NO-ASA的抑制活性最强,其在72小时内对HT-29结肠癌细胞的半数抑制浓度( IC50)小于10 μmol/L,而ASA的IC50值则大于2 500 μmol/L。这一结果表明NO-NSAIDs的抗癌活性可比其母体药物增加几百倍。 当然,NO-NSAIDs对癌细胞生长的抑制作用并不仅局限于对结肠癌细胞系,其对多种癌细胞系均有活性。有学者将NO-ASA、NO-舒林酸、NO-布洛芬、NO-吲哚美辛与它们相应的母体药物对胰腺、结肠、膀胱、前列腺和肺等几种人类癌细胞系的抑制作用进行了比较,结果发现,每一个NO-NSAIDs都能抑制所有受试癌细胞系的生长,且除了NO-舒林酸与其母体药物对肺癌细胞系生长的抑制活性无差异外,其他NO-NSAIDs对各种癌细胞系的抑制活性均是其母体药物的10～6 000倍。在NO-NSAIDs中,NO-ASA对癌细胞系生长的抑制活性最强,但对肺癌细胞系除外。 2 no-ns战略 体外研究显示,NO-ASA能抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞凋亡,从而导致肿瘤生长受到显著抑制。 目前,NO-NSAIDs抗肿瘤作用的分子机制仍然不十分明确,但大量研究已经揭示了其中部分作用靶点:Wnt信号通路、核因子-κB(NF-κB)、一氧化氮合酶(NOS)、环氧合酶(COX)、Keap1-Nrf 2通路和细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶(MAPK)通路。 2.1 no-asa的机制作用 Wnt信号通路调控着细胞的生长、运动和分化,已被确认是与肿瘤发生相关的一个关键性信号通路,在结肠癌发生过程中起着重要作用。研究数据显示,β-连环蛋白(β-catenin)的核表达变化与溃疡性结肠癌之间有密切联系。Wnt信号通路分为Wnt经典通路和Wnt非经典通路,其中对前者,即Wnt/β-连环蛋白通路,研究得较为深入。该经典通路在进化过程中高度保守,主要成分包括细胞外因子Wnt蛋白、7次跨膜受体卷曲蛋白(Frizzled,Fz) 、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、胞质内散乱蛋白(disheveled,Dsh) 、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β) 、支架蛋白axin/conductin、结肠腺瘤息肉蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)、酪蛋白激酶1α(casein kinase 1α,CK1α和T细胞因子/淋巴增强因子( T cell factor/Lym-phoid enhancer factor,Tcf/Lef)转录因子家族。