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实验八相转移催化法制备 实验八相转移催化法制备 dl-扁桃酸 实验八 相转移催化法制备 dl 扁桃酸 dl 扁桃酸 Mandelic acid 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α 羟基苯乙酸等。它是重要的化工原料在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈 醇扁桃腈再水解制得。该法路线长操作不便劳动保护要求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得既避免了使用 剧毒的腈化物又简化了操作收率亦较高。 一、目的与要求1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。 2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。 3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。 二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回 收和后处理麻烦而且不能适合所有的反应。1965 年 MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质从而加快了反应速率提高了收率简化了操作并使一些难以进行的反应顺利完成从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。近 20 年来相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。 常用的相转移催化剂主要有两类即季铵盐类和冠醚类。 本实验采用季铵盐 TEBA 为相转移催化剂。其原理是在 50 的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对 R4N· CCl3 然后发生 α 消除和 成二氯卡宾 CCl2 二氯卡宾是非常活泼的中间体能与多种官能团发生反应生成各类化合物其中与苯甲醛加成生成环氧中间体再经重排、水解得到 dl 扁桃酸。 反应式如下 R4NCl NaOH?6?4 R4NOH NaCl 水相 水相 油相 水相 R4NOH CHCl3 ?6?4 R4NCCl3 ?6?4 CCl2 R4NCl 油相 油相 油相油相 水相 本品为白色斜方片状结晶熔点为 119℃相对密度 1.30 易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等长期露光则分解变色。三、实验主要药品 类别 名称 规格 用量 相转移催化剂的制备 三乙胺 化学纯 41g0.4mol 氯化苄 化学纯 51g0.4mol 丙酮 化学纯 40mL dl 扁桃酸的制备 氯仿 化学纯 32mL 苯甲醛 新蒸 21.2mL 乙醚 化学纯 80mL 氢氧化钠 50 自配50mL 硫酸 50 自配 少量 四、实验步骤及方法 1、相转移催化剂——三乙基苄基铵盐 TEBA 的制备① 在带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、250mL 三颈瓶中依次加入 40mL 的丙酮溶剂、41g0.4mol 的三乙胺、51g0.4mol 的氯苄加热至回流反应 1.5h 反应液逐渐由无色透明变为浅黄色黏稠液停止反应。 以上产物液自然冷却至室温有部分针状晶体析出同时黏度增加。将其倒入干净的 250mL 的烧瓶中放入冰箱保持 10℃以下②过夜抽滤。滤饼用甲苯洗涤两次抽干干燥得白色粉末。称重测熔点合格产品熔点 180191℃。 2、dl 扁桃酸的制备 在装带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、滴液漏斗的 250mL 三颈瓶中如图 2 所示加入 21.2g 苯甲醛③2.4g 三乙基苄基铵盐 TEBA32mL 氯仿。开动搅拌器水浴缓慢加热待温度升到 56℃时缓慢地滴入 50NaOH 溶液 50mL 控制滴加速度④维持反应温度在 56±2℃约 2h 滴完滴毕再在此温度下继续搅拌 1h。 产物混合液冷至室温后停止搅拌倒入200mL 水中用乙醚提取 23 次⑤每次用 20mL。水层用 50 的硫酸酸化对 PH23 再用乙醚提取 23 次根据具体情况产物提完为止每次 20mL。合并提取液用无水硫酸钠干燥。 常压蒸馏蒸去乙醚冷却得粗品。 精制将粗产品用甲苯重结晶抽滤干燥得白色斜方片状结晶。称重测熔点。 五、附注 ① 制备TEBA 也可用下述方法。A 法将 1mol 三乙胺与 1mol 氯化苄加入丙酮中回流即得 TEBA 沉淀几乎定量收率。 B 法将12.64mL 三乙胺与10mL 氯化苄加入到 6.66mL 的二甲基甲酰胺 DMF 和 2mL 乙酸乙酯中加热至 104℃反应 1h 冷却至 80℃ 加 8g 苯冷却得沉淀抽滤滤饼用苯洗涤两次干燥测熔点185187℃。 ②可以通过常压蒸馏蒸去丙酮冷却得白色针状结晶再用苯或乙醚洗涤干燥即可。 ③苯甲醛化学性质活泼易被氧化而使纯度降低使用前需纯化处理处理方法通常有以下两种。 方法一若苯甲醛的级别差如工业品用 10mL10 的 Na2CO3 溶液洗涤 30 mL 苯甲醛两次弃去水层再用 5g 无不硫酸钠干燥通过简单蒸馏收集 178180℃的馏分。 方法二级别稍好的苯甲醛直接蒸馏收集 178180℃的馏分。 ④滴加50NaOH 溶