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h1型ck与结核病免疫治疗 膝关节是一种古老的疾病。人类在同结核病的漫长斗争中积累了较为丰富的经验,取得了卓著的成就。然而,结核病仍然是所有传染病中威胁人们生命健康的头号杀手。全球结核病在20世纪90年代的全面回潮,使得人类对于这种曾肆虐横行后又一度得到控制的传染病似乎显得无可奈何。国际权威杂志《Science》曾预测,结核病将是21世纪的科学热点。近年来,对结核病免疫的研究十分活跃,人们从细胞和分子水平阐述了其免疫发病学;此外,在结核病免疫治疗方面也取得了一定的成功。本文就以上两方面的进展作一综述。 1 调节培养基 结核病的免疫反应是一柄“双刃剑”,如果得到适当调节可协助机体杀灭结核杆菌,若调节不当将造成机体的组织损伤。近年来,随着细胞和分子免疫学的进展,对有关细胞因子(cytokine, CK)在结核病免疫发病中的作用进行了广泛而深入的研究,已成为当今国内、外学者关注的焦点。 1.1 免疫应答力量 1986年,Mosmann等首先发现小鼠CD4+T细胞根据其分泌CK的不同可分为两种功能不同的亚群,即Th1和Th2细胞;随后研究证明人类亦存在Th1和Th2细胞;Th1细胞分泌白介素(IL)2、γ-干扰素(IFN-γ)、IL-12、肿瘤坏死因子β(TNF-β)等,促进细胞免疫。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13,促进肥大细胞和嗜酸粒细胞的活化与增殖,主要参与体液免疫反应。近年研究表明,某些CD8+T细胞可分泌Th1型CK,另一些CD8+T细胞分泌Th2型CK,这两类CD8+T细胞分别被Mosmann称为Tc1和Tc2细胞。此外,一些非免疫细胞(如NK细胞、肥大细胞、B细胞、巨噬细胞等)也可产生Th1型和Th2型CK。Th1型CK和Th2型CK动态平衡在调节机体免疫应答中起重要作用。 研究显示,结核分枝杆菌感染前幼稚CD4+T细胞可产生IFN-γ、IL-2等Th1型CK;感染结核分枝杆菌后产生Th1型CK的活化和记忆CD4+T细胞增多,产生Th1/Th2型CK的CD4+T细胞相等,当Th1型CK反应超过Th2型CK反应20倍时便建立了潜伏期感染,表明Th1型CK反应在抑制结核分枝杆菌生长繁殖中起重要作用。Taha等研究显示,活动性结核患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中CD8+T细胞明显增多,而CD3+、CD4+T细胞以及巨噬细胞无明显变化,IFN-γ、IL-12基因表达上调,而IL-2、TNF-α、IL-4、IL-5基因表达无明显改变。作者认为,活动性结核病时T细胞和巨噬细胞激活,Th1型CK优势表达,从而阻止疾病的发展。Condos等发现,涂片阴性非空洞性结核患者局部免疫反应以淋巴细胞优势为特征,BALF中细胞分泌IFN-γ,提示为Th1型CK反应。而涂片阳性空洞性肺结核患者则以巨噬细胞和多核细胞为主,IFN-γ产生量减少,但随着抗结核治疗的进行、临床症状的改善,IFN-γ分泌细胞重新聚集到肺部。作者认为,结核病患者局部细胞免疫应答的类型可能会影响肺结核表现的类型和预后,对此进行深入的探讨将有助于了解结核病的发病机制,开拓新疗法。最近,Serbina等研究显示,CD8+T细胞和CD4+T细胞一样参与结核病免疫记忆反应,在结核分枝杆菌感染的同时,肺局部可迅速产生T淋巴细胞反应。此外,有作者发现,与CD4+T细胞一样,CD8+T细胞也可产生IFN-γ,从而介导结核病的临床症状。Torres等研究证实,活动性结核患者外周血单核细胞(PBMC)经30000分枝杆菌抗原刺激后IFN-γ产生明显减少,IFN-γ基因也不表达,而IL-10产生明显增加。经过抗结核治疗后,部分患者PBMC表达IFN-γ基因,IL-10产生减少。该作者认为,IFN-γ分泌减少一方面与IL-10升高有关,另一种可能是产生IFN-γ细胞在结核病时被隔室化(compartmentalization)至肺部。抗结核治疗可改变患者免疫应答模式,在结核病不同病理阶段CK表达是可以改变的,这些变化与抗原负荷有关。 1.2 il-6对局部治疗的影响 最近研究表明,不少前炎症CK参与结核病免疫病理过程,结核病变炎症反应程度与这些CK有关,其中包括IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等。IL-6既往被认为是一种Th2型CK。目前认为,IL-6是一种对多种靶细胞产生多种影响的多效性CK,IL-6可促进T细胞和B细胞的分化与繁殖,参与早期炎症反应。Ladel等研究发现,IL-6缺陷鼠Th1型CK如IFN-γ减少,而Th2型CK如IL-4则升高,对大剂量结核分枝杆菌高度敏感,从而引起致死性结核病。另有研究证实,IL-6基因敲除鼠结核分枝杆菌感染早期IFN-γ产生量减少,肺部结核分枝杆菌数量较对照野生鼠多;而在感染后期IL-6基因敲除鼠和对照组肺部结