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➢背景介绍
➢化合物早期评价
➢药物开发阶段的代谢和药动学研究
⚫ 性指导原则
⚫ 体外实验
⚫ 动物体内ADME试验
⚫ 临床DMPK试验
⚫ 药物相互作用试验
⚫ 总结报告
临床前开发 临床开发
Pharmacok ics Phase I Phase II Phase III
Short-term Pharmacok ics Small-scale trials in Large-scale
toxicology patients to assess controlled clinical
Tolerability efficacy and trials
Formulation
Side-effect in dosage
Drug-drug
Synthesis scale-up healthy volunteers
Long-term in ctions
toxicology studies
20个化合物 10 5 2个化合物
申报临床 申报上市
从1991年到2000年,由于药动学和生物利用度导致的开发失
败率大幅降低。
Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3: 711-716
➢候选化合物类药性质评价
➢代谢物的表征和鉴定
➢药物代谢酶 (表型分析,代谢速率,抑制,诱导)
➢药物转运体 (分类,作用)
➢实验动物种属选择
➢LC/MS/MS定量分析和药动学研究
➢放射性标记药物在动物和 内的质量平衡试验
➢临床药动学试验 (健康受试者,肝功能或肾功能不全患者,治疗患者)
➢评价药物相互作用的临床试验
• 外源性物质代谢是酶催化反应,是生物进化获得的保护
机制,不同物种有相似性
• 药物通常需要代谢后,才能从体内清除
• 一些药物是前药,需要代谢后转变为活性形式
• 一相代谢:氧化,还原,水解
• 二相代谢:各种结合反应
• 放射性同位素分析
代谢物追踪;组织分布;物质平衡
• 液相色谱-串联质谱分析
代谢物发现和表征;多级质谱;高分辨质谱
• 核磁 分析
代谢物对照品结构解析
3
• 简单烷烃sp 碳氢键的氧化
3
• 苄基和烯丙基sp 碳氢键的氧化
• 杂原子位氧化 (N-去烷基、 O-去烷基、S-去烷基、氧化脱卤素)
• 酯和酰胺的氧化裂解
• 腈的氧化裂解
• 氧化脱氢
• 不饱和碳的氧化加成:烯烃,炔烃,芳香环
• 醇氧化
• 醛氧化
• 氧化脱羧酸
• 杂原子氧化:氮氧化,硫氧化
⚫ 葡萄糖醛酸结合
⚫ 硫酸结合
⚫ 乙酰化
⚫ 甲基化
⚫ 氨基酸结合
⚫ 2-芳基丙酸的手性转化
⚫ 谷胱甘肽结合,生成硫醇尿酸
➢背景介绍
➢化合物早期评价
➢药物开发阶段的代谢和药动学研究
⚫ 性指导原则
⚫
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