28药物代谢药动学在新药研发中应用.pdf

➢背景介绍 ➢化合物早期评价 ➢药物开发阶段的代谢和药动学研究 ⚫ 性指导原则 ⚫ 体外实验 ⚫ 动物体内ADME试验 ⚫ 临床DMPK试验 ⚫ 药物相互作用试验 ⚫ 总结报告 临床前开发 临床开发 Pharmacok ics Phase I Phase II Phase III Short-term Pharmacok ics Small-scale trials in Large-scale toxicology patients to assess controlled clinical Tolerability efficacy and trials Formulation Side-effect in dosage Drug-drug Synthesis scale-up healthy volunteers Long-term in ctions toxicology studies 20个化合物 10 5 2个化合物 申报临床 申报上市 从1991年到2000年，由于药动学和生物利用度导致的开发失 败率大幅降低。 Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3: 711-716 ➢候选化合物类药性质评价 ➢代谢物的表征和鉴定 ➢药物代谢酶 （表型分析，代谢速率，抑制，诱导） ➢药物转运体 （分类，作用） ➢实验动物种属选择 ➢LC/MS/MS定量分析和药动学研究 ➢放射性标记药物在动物和 内的质量平衡试验 ➢临床药动学试验 （健康受试者，肝功能或肾功能不全患者，治疗患者） ➢评价药物相互作用的临床试验 • 外源性物质代谢是酶催化反应，是生物进化获得的保护 机制，不同物种有相似性 • 药物通常需要代谢后，才能从体内清除 • 一些药物是前药，需要代谢后转变为活性形式 • 一相代谢：氧化，还原，水解 • 二相代谢：各种结合反应 • 放射性同位素分析 代谢物追踪；组织分布；物质平衡 • 液相色谱-串联质谱分析 代谢物发现和表征；多级质谱；高分辨质谱 • 核磁 分析 代谢物对照品结构解析 3 • 简单烷烃sp 碳氢键的氧化 3 • 苄基和烯丙基sp 碳氢键的氧化 • 杂原子位氧化 (N-去烷基、 O-去烷基、S-去烷基、氧化脱卤素） • 酯和酰胺的氧化裂解 • 腈的氧化裂解 • 氧化脱氢 • 不饱和碳的氧化加成：烯烃，炔烃，芳香环 • 醇氧化 • 醛氧化 • 氧化脱羧酸 • 杂原子氧化：氮氧化，硫氧化 ⚫ 葡萄糖醛酸结合 ⚫ 硫酸结合 ⚫ 乙酰化 ⚫ 甲基化 ⚫ 氨基酸结合 ⚫ 2-芳基丙酸的手性转化 ⚫ 谷胱甘肽结合，生成硫醇尿酸 ➢背景介绍 ➢化合物早期评价 ➢药物开发阶段的代谢和药动学研究 ⚫ 性指导原则 ⚫