《药设计与开发》精选.pdfVIP

第第十十三三章章　　新新药药设设计计与与开开发发 半半个个世世纪纪之之前前，，人人们们对对在在细细胞胞水水平平 和和分分子子水水平平上上的的生生命命现现象象了了解解甚甚少少，，寻寻 找找新新 的的方方法法多多是是基基于于经经验验和和尝尝试试，，主主 要要是是通通过过大大量量化化合合物物的的筛筛选选与与偶偶然然发发现现。。 靠靠这这种种方方法法发发现现了了大大批批治治疗疗药药物物。。但但它它 的的不不可可预预见见性性和和盲盲目目性性，，人人力力和和物物力力的的巨巨 大大消消 ，，发发现现新新药药的的成成功功率率越越来来越越低低，，促促 使使人人们们发发展展具具有有较较高高预预测测性性的的更更合合理理的的研研 究究方方法法。。 随随着着生生命命科科学学的的相相关关学学科科在在上上世世纪纪 后后半半期期的的迅迅速速发发展展，，定定量量构构效效关关系系、、合合 理理药药物物 计计、、计计算算机机辅辅助助药药物物 计计、、组组 合合化化学学、、高高通通量量筛筛选选等等新新技技术术、、新新方方法法 不不断断涌涌现现，，基基因因技技术术被被应应用用到到新新药药的的研研 究究之之中中，，新新药药 计计学学也也应应运运而而生生。。 近近十十年年来来，，新新药药设设计计与与开开发发有有了了突突飞飞 猛猛进进的的发发展展，，优优良良的的新新药药不不断断问问世世，，为为 世世界界制制药药工工业业 来来了了勃勃勃勃生生机机。。 第第一一节节　　药药物物作作用用的的生生物物学学基基础础 药药物物分分成成两两种种类类型型:: 11..非非特特异异性性结结构构药药物物 22..特特异异性性结结构构药药物物 非非特特异异性性结结构构药药物物的的药药理理作作用用与与化化 学学结结构构类类型型的的关关系系较较少少，， 要要受受药药物物的的 理理化化性性质质的的影影响响。。如如全全身身麻麻醉醉药药 （（气气体体、、 低低分分子子量量的的卤卤烃烃、、醇醇、、醚醚、、烯烯烃烃等等）），， 其其作作用用 要要受受药药物物的的脂脂水水 （（气气））分分配配系系 数数的的影影响响。。 特特异异性性结结构构药药物物发发挥挥药药效效的的本本质质是是药药 物物小小分分子子与与受受体体生生物物大大分分子子的的有有效效结结合合，， 这这包包括括二二者者在在 体体空空间间上上互互补补；；在在电电荷荷分分 布布上上相相匹匹配配，，通通过过各各种种键键力力的的作作用用使使二二者者 相相互互结结合合，，进进而而引引起起受受体体生生物物大大分分子子构构象象 的的改改变变，，触触发发机机体体微微环环境境产产生生与与药药效效有有关关 的的一一系系列列生生物物化化学学反反应应。。 一一、、药药物物作作用用的的生生物物靶靶点点 能能够够与与药药物物分分子子结结合合并并产产生生药药理理效效应应的的 生生物物大大分分子子现现通通称称为为药药物物作作用用的的生生物物靶靶点点。。 这这些些靶靶点点的的 类类主主要要有有受受体体、、酶酶、、离离子子 通通道道和和核核酸酸，，存存在在于于机机体体靶靶器器官官细细胞胞膜膜上上或或 细细胞胞浆浆内内。。 11..以以受受体体为为作作用用靶靶点点的的药药物物约约占占5522%%；； 22..以以酶酶为为作作用用靶靶点点的的药药物物约约占占2222%%；； 33..以以离离子子通通道道为为作作用用靶靶点点的的药药物物约约占占66%%；； 44..以以核核酸酸为为作作用用靶靶点点的的药药物物约约占占33％％；； 55..其其 1177％％药药物物的的作作用用靶靶点点尚尚不不清清楚楚。。 11.. 以以受受体体为为靶靶点点 药药物物与与受受体体结结合合才才能能产产生生药药效效。。理理想想的的药药物物 必必须须具具有有高高度度的的选选择择性性 特特异异性性。。 选选择择性性要要求求药药物物对对某某种种病病理理状状态态产产生生稳稳定定的的 功功效效。。 特特异异性性是是指指药药物物对对疾疾病病的的某某一一生生理理、、生生化化过过 程程有有特特定定的的作作用用，，此此即即要要求求药药物物