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5-羟色胺的功能及作用机制 疼痛是临床上常见的症状，通常给患者带来严重的疼痛。组织损伤和周围神经损伤后可能导致疼痛。疼痛的发生机制有两方面:一是外周伤害性信息不断传入,二是脊髓内感觉神经元兴奋性发生改变。 5-羟色胺(5-HT)在外周和中枢神经系统均有分布。在外周,5-HT主要来源于血小板和肥大细胞。根据对特异激动剂、拮抗剂选择性的不同,5-HT受体至少可分为7种类型,即5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT5受体、5-HT6受体和5-HT7受体,根据这7种类型的分子结构及其亚基的不同,又可细分为14种亚型。其中5-HT2受体可分为5-HT2A受体、5-HT2B受体、5-HT2C受体。目前认为与疼痛有关的受体主要是5-HT1A受体,5-HT2A受体,5-HT3受体,5-HT4受体和5-HT7受体。由于5-HT受体抗体的特异性不高,5-HT受体亚型在外周分布的信息至今不全。许多研究表明,5-HT在中枢神经系统和外周能发挥痛信息的调制作用,已证实5-HT2A受体亚型参与疼痛的产生或调制。5-HT2A受体作为研究疼痛的靶点引起了许多学者的关注。 15 疼痛的外周血机制和带型心肌病 5-HT是生物机体内广泛分布的单胺类物质,具有吲哚胺的结构,作为一种神经递质,与多种疾病相关,如抑郁、焦虑、偏头痛、高血压、疼痛、呕吐等。其中5-HT与疼痛的关系受到很大的关注。生理状态下,刺激激活外周伤害性感受器 (nociceptor),信息传入中枢,经大脑皮质综合分析,产生疼痛或伤害性感受(nociception)。因此,疼痛的形成包括外周信号和中枢感受两大环节,分别是疼痛的外周机制和中枢机制。疼痛产生的第一步是炎症损伤使组织释放许多化学因子,刺激外周伤害性感受器,使之向中枢发放冲动,引起疼痛感觉。这些化学因子中,5-HT在疼痛的形成中有着独特的作用。 人体中的5-HT 主要由色氨酸经羟化、脱羧而成。外周5-HT主要在肠黏膜嗜铬细胞中生成,进入循环中被血小板摄取,可能是和血小板中的三磷酸腺苷结合呈无活性状态。在组织损伤和炎性状态下5-HT 从血小板中释放出来,具有较强的生物活性,5-HT 代谢的终产物为5-羟吲哚乙酸,从尿中排出,游离的5-HT 通过与不同受体结合发挥作用。 25 -ht2a受体 80年代中期,人们利用同源筛选技术(homologous screening)分离出人和大鼠的5-HT2A受体基因。5-HT2A受体是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体,以三磷酸肌醇(IP3)为第二信使。它具有7个跨越细胞膜的结构,细胞膜的内侧和外侧各有3个跨膜结构与跨膜区相连,与其他5-HT2受体具有结构同源性。5-HT2A受体由1413个核苷酸开放阅读框编码的471个氨基酸组成,其本质是糖蛋白。5-HT2A受体包括3个外显子和位于它们之间的2个内含子,该基因的跨度范围为20 kb。人类5-HT2A受体的遗传基因定位于第13号染色体长臂14~21区(13 q 14~21),人与大鼠的5-HT2A受体有87%的同源性。5-HT2A受体与G蛋白偶联,能够激活磷脂酶C,使其水解为IP3和二酰基甘油(DAG),促进细胞Ca2+内流,使神经元兴奋性增强。 许多研究表明5-HT2A受体广泛存在外周组织(包括血小板),在中枢神经系统也有分布。用原位杂交方法可以证明5-HT2A受体在背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)的初级传入神经元和脊髓背角有分布。在DRG分布5-HT2A受体的神经元主要为小、中型细胞即属于感受伤害性刺激的神经元,这些细胞大多同时表达与疼痛有关的降钙素基因相关肽。5-HT2A受体神经元约占DRG神经元总数的1/10,在炎症状态下,数量可增加1倍。另外在肝脏、脾脏等周围组织中也有5-HT2A受体分布。在中枢神经系统5-HT2A受体主要分布在大鼠的前脑、小脑、脑干神经核、脊髓等部位。武胜昔等也证明5-HT2A受体阳性胞体主要分布于嗅球的小球层和僧帽细胞层、海马始层、外侧缰核、丘脑被外侧核、下丘脑室旁核、中脑中央灰质、脑干运动核和感觉神经节等。DRG内含许多初级感觉神经元的胞体,其中小、中型细胞与疼痛的传递有关,具有将伤害性信号从外周传到中枢的特殊功能,而脊髓是疼痛信号处理的初级中枢,5-HT2A受体在DRG小、中型细胞,脊髓等神经组织中的分布也提示该受体亚型可能介导 5-HT 在外周传递伤害性信息和在中枢调控伤害性信息的作用。 35 -ht受体 5-HT因作用位点不同或组织所含的受体亚基不同能表现出致痛和镇痛双重作用。在中枢,鞘内注射5-HT有镇痛作用,并且这种作用可以被其受体的拮抗剂所阻断。而在外周,腹腔或皮下注射5-HT有致痛作用。5-HT1受体,5-HT2受体和5-HT3受体都参与对伤害性信息的