肝功能异常及药物性肝病处理参考预案文本资料.docxVIP

附件一：肝功能异常及药物性肝病处理参考预案 参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013 年 10 月发布的 《中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）》制定 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。 (一) 药物性肝损伤的发生机制 DILI 的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。DILI 的发病机制与药物、宿主或环境因素相关，也可能三者协同作用，目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。 （二）药物性肝损伤的诊断 DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI 诊断标准， 其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表为国际医学科学组织委员会（ Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI诊断的量表（见附录1）[1],较为广泛地得到肝病学专家的认可[2,3]。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。 DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上 [4]。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混 合型。 １ . 肝 细 胞 型 : 仅 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （ alanine aminotransferase，ALT）2×正常值上限（upper limit of normal， ULN）或 R≥5[R 值为ALT 实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值相对于正常值上限倍数的比值]； ２.胆汁淤积型：仅ALP2×ULN 或 R≤2； ３.混合型:ALT (2×ULN)及ALP 均升高且 2 R 5[5]。 （三）药物性肝损伤的严重程度分级 通常将急性DILI 的严重程度分为 5 级： 级（轻度）：仅肝酶增高，大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase）或 ALP 水平升高，但总胆红素(total bilirubin， TBil)＜2.5 mg/dl(42.75umol/L)，这种变化为可恢复性，并且无凝血功能异常（国际标准化比值，international normalized ratio， INR＜1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A）2 组，症候群包括： 疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI 所引起； 级（中度）：检测到肝细胞功能轻度丧失。患者转氨酶或 ALP 水平升高，且 TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）； 级（中至重度）：血清 ALT、ALP、胆红素或 INR 升高，且因 DILI 而需要住院治疗或原已住院的患者住院时间延长； 级（重度）：患者血清转氨酶和/或 ALP 水平升高，TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)，且至少出现下述情况之一：⑴有肝功能衰竭的表现（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；⑵出现与 DILI 事件相关的其他器官（如肾或肺）功能衰竭； 级（致命）：患者因DILI 死亡或需接受肝移植[6]。 （四）药物性肝损伤安全性评价指标的选择 评价DILI的肝脏血液生化学安全性指标至少应该同时包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、TBil、ALP及γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）五项。 当TBil增高时，应追查直接和间接胆红素水平，以鉴别体质性黄疸及阻塞性黄疸。 当临床试验疗程超过6个月或怀疑慢性肝损伤或肝功能衰竭时， 需要检测前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、INR以及总胆固醇等指标。必要时可进行肝活检组织病理学检查，有助于明确诊断。 （五）药物性肝损伤的安全性评价要点1.严重药物性肝损伤的预警信号 美国学者海曼 齐默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：药物引发的肝细胞损伤如果同时伴有黄疸，为严重肝病的标志，预后不良， 其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高达 10%-50% ，此现象称为 Hy’s 法则[7,8]。该法则将