1,4-二氢吡啶类ca的结构修饰和构效关系.docxVIP

1,4-二氢吡啶类ca的结构修饰和构效关系 1.4-二羟基吡啶（dph）是一个重要的氮有机化合物，具有良好的生物活性。在生物、医药、农药等方面有着广泛的用途。在多年的临床应用中, 人们逐渐发现1, 4-二氢吡啶类Ca 通道阻滞剂不仅可以治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血, 还有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集和心血管保护等功能, 此外还可用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。研究该类化合物的合成、结构和活性己成为近十年来许多化学工作者广泛关注的问题。人们通过对二氢吡啶的结构修饰和构效关系研究, 先后合成了单环、双环及多环的1, 4-二氢吡啶衍生物, 以寻找新的活性物质。1, 4-二氢吡啶类Ca拮抗剂的合成主要包括1, 4-二氢吡啶环的合成和的3, 5-位酯基侧链的引入。1, 4-二氢吡啶环由Hanstzch方法来合成, 3, 5-位酯基侧链的引入可直接通过Hanstzch环合合成, 也可通过酯化法或酯交换得到, 下面主要介绍该类化合物的Hanstzch合成方法。 1 以化合物类型为原料的合成无溶剂 对称的1, 4-二氢吡啶类化合物, 一般采用经典的Hanstzch法即一步法合成, 反应通式见图1。 以硝苯地平为例, 它是一个对称的1, 4-二氢吡啶二羧酸酯衍生物, 其合成工艺可采用典型的Hanstzch法合成, 即一分子邻硝基苯甲醛、二分子乙酰乙酸甲酯、过量的氨气 (也可采用氨水或甲酸铵等) 在甲醇中回流而得, 收率65%～68%。反应方程如图2所示。 该法需通氨气, 收率不高, 仅适合于对称的化合物。人们通过对该反应进行改造, 如更换氮源, 溶剂, 加热方式等, 缩短了反应时间, 提高了反应收率, 减小了环境污染。 氮源的替换, 文献报道有用无机铵盐, 也有用有机氨源。常用的无机铵盐有碳酸氢铵和醋酸铵。例如:路军等用碳酸氢铵代替浓氨水, 乙醇中回流1.5h, 合成了一系列4-芳基-1, 4-DHP化合物;屠树江等以醋酸铵为氮源, 在无溶剂条件下, 运用微波技术合成了许多1, 4-DHP化合物;蔡小华等在无溶剂条件下, 以碳酸氢铵为氮源合成了一些1, 4-DHP化合物;史达清等以醋酸铵为氮源, 利用相转移催化剂在水中合成了4-芳基-1, 4-DHP化合物。有机氮源代替氨气, 报道的有羟胺、尿素、2-羟基乙胺等。 酯的替换, 人们用其它含β-二羟基结构的化合物代替乙酰乙酸乙酯, 有苯甲酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、1, 3-环己二酮等。例如:赵炳筠等以苯甲酰甲酸乙醋、醋酸按、芳香醛为原料在冰醋酸中加热回流3h, 合成了2, 6-二苯基-3, 5-二甲酸乙酯基-4-芳基-l, 4-DHP化合物。反应如图3所示。 冯友健等以5, 5-二甲基-1, 3-环己二酮、醋酸铵、芳二醛为原料在乙二醇中回流反应4h, 合成了双4 (H) -1, 4-DHP化合物。反应如图4所示。 2 尼群地平的合成 不对称1, 4-二氢吡啶羧酸酯类若采用一步法合成, 除产物外还有两个副产物, 给产品质量控制带来困难。为此, 有人采用两步法合成1, 4-二氢吡啶类。以尼群地平为例, 反应方程如图5所示。第一步先合成β-氨基巴豆酸甲酯, 第二步用间硝基苯甲醛β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中回流得产品, 经重结晶, 即得成品尼群地平。总收率约51%, 质量较好。 3 中间体3-苯基巴豆酸甲酯的合成 为了提高产品质量, 提高收率, 目前二氢吡啶类化合物的合成已趋向于三步法。仍以尼群地平为例, 反应方程见图6, 第一步以乙酰乙酸甲酯制备β-氨基巴豆酸甲酯;第二步用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯缩合成3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯 (简称苄叉) ;第三步将β-氨基巴豆酸甲酯和苄叉环合成尼群地平。 4 合成二氢吡啶类钙抗剂 从上述二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺来看, 一步合成法简单, 但反应副产物较多, 收率偏低, 且仅仅适用于合成对称的二氢吡啶类钙拮抗剂;两步法副产物较少, 但收率低;三步合成法在工艺上虽复杂些, 但副产物少, 产品质量高, 产率高, 而且不受目标产物结构是否对称的限制, 适合工业化生产。