生物制药技术方法第二篇.pptVIP

研究小分子和大分子的立体空间和化学键力的相互作用，是合理药物设计的重要内容。为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。 二氢叶酸还原酶的分子模型… 本文档共92页；当前第63页；编辑于星期二\3点10分 计算机辅助分子造型术对比历年使用的各种示意图和分子模型都有无比的优越性。它既可以在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，而且可利用多年来计算机化学（Computer Chemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。 利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子。 本文档共92页；当前第64页；编辑于星期二\3点10分 小分子和大分子结合的示意图… 本文档共92页；当前第65页；编辑于星期二\3点10分 四、药物与受体相互作用的立体效应 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。 本文档共92页；当前第31页；编辑于星期二\3点10分 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。 本文档共92页；当前第32页；编辑于星期二\3点10分 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。 本文档共92页；当前第33页；编辑于星期二\3点10分 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 本文档共92页；当前第34页；编辑于星期二\3点10分 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。 本文档共92页；当前第35页；编辑于星期二\3点10分 除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。 本文档共92页；当前第36页；编辑于星期二\3点10分 药物开发的基本途径与方法 本文档共92页；当前第37页；编辑于星期二\3点10分 有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。 新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。 本文档共92页；当前第38页；编辑于星期二\3点10分 一、先导化合物的发现 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即： 从天然产物中得到； 以现有的药物作为新药研究的基础； 用药理模型筛选新药； 根据生理病理机制设计药物。 本文档共92页；当前第39页；编辑于星期二\3点10分 1、从天然资源得到先导化合物 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特