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第六章 一般毒性作用 General toxic effects 一. 概述 二. 急性毒性作用 三. 局部毒性作用 四. 短期、亚慢性和慢性毒性作用 (蓄积性与耐受性) 1 一般毒性： 1. 急性毒性 (acute toxicity) 2. 局部毒性 (local toxicity) 3. 亚急性毒性 (subacute toxicity) 4. 亚慢性毒性 (subchronic toxicity) 5. 慢性毒性 (chronic toxicity) 重复暴露毒性 2 特殊毒性： 1.致癌 (carcinogenicity) 2.致突变 (mutation) 如： 小鼠微核试验 (mouse micronucleus test) 小鼠显性致死试验 (mouse dominant lethal test) 大鼠染色体畸变试验 (rat chromosome aberration test) 3.致畸 (teratogenesis) 4.生殖发育毒性 (reproductive and developmental toxicity) 5. 药物依赖性 (drug dependence) 3 第一节 概 述 一、一般毒性作用概念和意义 一般毒性评价主要目的： 1. 确定受试物毒作用表现与性质； 2. 确定受试物毒作用的剂量与反应关系； 获得的参数有： LD50、LOAEL、NOAEL 3. 确定毒作用靶器官； 4. 评价毒性损害的可逆性； 5. 了解化学药物毒作用的影响因素等。 4 二、一般毒性试验的动物选择 (一)实验动物选择 1.物种 选择原则： ⑴ 与人体生物学特征相似的动物； ⑵ 自然寿命不太长的动物； ⑶ 易于饲养与实验操作的动物； ⑷ 经济并易于获得的动物。 (一般选择两个物种进行试验) 5 2.品系 一般在毒理学系列研究中应使用同一品系。 3.级别(质量) Ⅱ级(清洁级)或Ⅲ级(SPF级)的动物 4.性别 受试物毒性如果有性别差异，应选择敏感的性别， 若没有应选择两种性别进行试验( ♂/♀各半)。 5.年龄与体重 急性试验-选择成年动物；慢性试验-刚断乳动物。 同一性别动物的起始体重差异 ≯平均体重20%。 6.生理与健康状况 不选择怀孕、哺乳其动物，须选择健康动物(健康 观察期5-7天)。 6 (二)染毒方式 选择原则： 一般选择受试物实际与人接触的途径。 1.呼吸道染毒 有：气管注入染毒 吸入染毒(静式与动式两种) 2.消化道染毒 有：灌胃法、喂饲法和胶囊法。 3.经皮染毒 有： 表皮涂药、浸尾法。 4.注射途径 有：静脉、腹腔、肌肉、 皮下、皮内等。 7 第二节 急性毒性作用 一、急性毒性概念 是指1次接触或24小时内多次接触外源化学物 在短期内所产生的健康损害作用和致死效应。 实验效应观察期： 2周。 24小时多次染毒： 毒性很低或溶解度很低的受试物。 一般规定： ≯3次/24小时，每次间隔4小时以上。 8 二、急性毒性试验的目的 1.评价急性毒性大小 求出LD50、LD100、LD01、LD0或MTD、LOAEL、NOAEL等。 2.了解急性毒性特征( 中毒症状与体征) 3.为亚急性、亚慢性、慢性、致癌等试验提 供剂量设置的依据。 4.为毒作用机制研究提供初步线索。 9 试验类别 剂量设组要求 蓄积毒性试验 亚慢性试验 慢性(致癌)试验 1/20-1/5 LD50范围设组 1/20-1/5 LD50作最高剂量 1/10 LD50作最高剂量 用LD50作为剂量参考依据的毒性试验 10 三、急性毒性试验方法要点 (一)经典急性毒性试验 ( 即传统LD50法) 基本要求: (OECD) 1.检疫观察3-5d，成年健康动物(大鼠首选)； 2.5-7个剂量组，每组10只动物以上( ♀/♂各半)； 3.剂量组距合适，一般为等比级数； 4.给药途径尽量与实际接触一致； (隔夜禁食(12-14h)，给药后再禁食3-4小时) 5.毒性观察期至少2周以上，每天观察1次。 11 LD50计算方法： ①曲线拟合法 (概率单位法或Bliss法) ②插值法 累积法 寇氏法 移动平均法 霍恩(Horn)法-查表法 Weil查表法等 12 剂量设置依据： ①参考同系物或类似物的急性毒性资料； ②最大耐受致死量(LD0 )测定； WHO规定给药剂量：经口 5000mg/kg 经呼吸道 5000ppm 经皮肤 2000mg/kg ③预试验测定致死剂量范围 即死亡率从0%~100% (10%~90%) -Lork法(改良法的组距为1.