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伊马替尼在慢性粒细胞白血病治疗中的应用 慢性核性疾病（cml）是由缺血干的血液系统产生的一种良性克隆增生疾病，也是最常见的血型障碍。CML约占成人白血病的15%~20%,在各年龄段均可发病,以中老年病例为常见。CML以t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region,BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(Abelson leukemia virus,ABL)融合基因为主要标志,BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白。 在过去20多年中,研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用,它通过磷酸化和活化一系列下游底物,促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达,所以它是治疗CML理想的药物靶标。 20世纪90年代初,研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用,但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明,研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来,开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效。本文综述了近年来针对BCR-ABL靶点的小分子药物。 1 lc-abl蛋白激酶抑制剂 1.1 伊马替尼科学 伊马替尼甲磺酸盐(Novartis公司,商品名为Gleevec)是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。临床前研究表明,伊马替尼在微摩尔浓度(IC50约0.5μmol/L)即能有效抑制ABL、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、Kit受体和ARG酪氨酸激酶的自磷酸化。伊马替尼的一个显著特点是它只对BCR-ABL酪氨酸激酶(IC50=207 nmol/L)起作用,而对其它酪氨酸激酶的作用很弱。伊马替尼能抑制CML祖细胞(ancestral cell)的增殖,而正常细胞则不受损害。 伊马替尼是ATP的竞争性抑制剂,其吡啶和嘧啶环占领BCR-ABL激酶上的ATP结合位点,阻碍ATP的鸟嘌呤与BCR-ABL结合。但伊马替尼只能高度特异性地与BCR-ABL激酶非活化构象(即ABL的激酶活化loop关闭时)上的ATP位点结合。这一特性使其不良反应减小,但也易使突变株产生伊马替尼耐受。 目前已证实了BCR-ABL的许多突变体,它们可分为四类:磷酸结合点突变,即P-loop(包括G250E、Q252R、Y253 F/H和E255K/V);伊马替尼结合位点突变,破坏了范德华力(包括V289A、F311L、T315I和F317L);催化域附近的突变(M315T和E355G);活化loop突变,能控制激酶的活化(H396R/P)。大部分突变妨碍激酶形成能与伊马替尼结合的非活化构象,从而产生耐药性。 1.2 哌嗪衍生物的合成 伊马替尼中电负性和碱性较高的N-甲基哌嗪基团能与Ile360和His361形成氢键,但它不能达到最佳疗效。研究者希望能找到一种具有较好亲脂性和溶解性的新药效基团来替换N-甲基哌嗪基团。尼罗替尼(Novartis公司,商品名为Tasigna,AMN107)是根据这一思路开发出的一种新型苯胺嘧啶衍生物。 尼罗替尼替换掉了伊马替尼尾端的N-甲基哌嗪基团,并在苯基上引入了电负性较高的三氟甲基,它对野生型BCR-ABL非活化构象的亲和性可提高0~30倍(IC50为47 nmol/L)。 尼罗替尼对表达BCR-ABL耐伊马替尼的细胞(如K562、KBM5)和耐伊马替尼患者的原始细胞(不表达激酶突变体)有活性(KBM5,IC50为11.3 nmol/L),但不能克服BCR-ABL T315I突变。 2 src-家族酪氨酸激酶抑制剂的调节作用 Src-家族酪氨酸激酶与细胞内多条信号传导途径有关,其相关基因参与许多重要的生理过程,如生长、分化、黏附、转录等。Src-家族酪氨酸激酶调控BCR-ABL信号级联反应的下游元件,抑制其活性可为抑制BCR-ABL提供的协同作用,甚至阻断CML细胞在BCR-ABL受到抑制后寻找的其它存活通路。在未检测出BCR-ABL激酶突变的对伊马替尼产生耐药的患者中,发现Src-家族酪氨酸激酶的Lyn被活化或高度表达。同时抑制Src激酶和BCR-ABL激酶,对CML的疗效更好。 2.1 免疫抑制剂及抗菌剂 达沙替尼(Bristol-Myers Squibb公司,商品名为Sprycel)是多靶点的口服激酶抑制剂,它对多种激酶都有抑制作用,包括BCR-ABL激酶(IC501 nmol/L)和Src-家族激酶(IC50约为0.2~1.1 nmol/L)。达沙替尼于2006年被FDA批准用于伊马替尼治疗失败或耐药的CML患者。 达沙替尼源于一种Src-家族的淋巴细胞酪氨酸激酶(lymphocyte cell kinase,LCK)抑制剂,它在纳摩尔浓度下不仅可抑制