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酰亚胺的合成与水解 氯代理胺、氯代理胺、2、4-二氯代理胺和其他氯代理胺是药物等合成产品的中心组成。常用的苄胺类化合物的合成方法有卤代苄直接用氨胺化、六亚甲基四胺胺化、酞酰亚胺胺化等, 近年来又引入相转移催化的手段, 使苄胺的合成方法不断地完善。 我们参考酞酰亚胺胺化法的有关报道, 在反应时加入过量的K2CO3或Na2CO3以吸收反应中生成的HCl, 使其停留在KHCO3或NaHCO3酸式盐状态, 藉以阻断H+转化为H2O, 这样氯苄就可能不发生或很少发生水解。由于KHCO3和NaHCO3在60℃以上会分解而产生水, 因此, N-取代反应最好控制在60℃以下。而低温下酞酰亚胺的N-取代反应不易进行, 而且搅拌也比较费劲, 故在文献所介绍方法的基础上加入苯系惰性溶剂。为增加其反应活性, 又添加了相转移催化剂TEBA或TBAB。溶剂和相转移催化剂的介入, 使酞酰亚胺N-苄代反应在低温下进行得很顺利。 在实验室条件下, 由于严格的无水操作, 酞酰亚胺的N-苄代反应几乎是定量转换的。以氯苄为例, 在上述系统中反应2h, 有机相中已经测不到氯原子 (铜线焰色反应鉴定) 。但是在扩大试验和工业化生产中, 要达到无水条件太难, 反应中容易自行升温至75～80℃, 导致水解发生。因此采用了氯代氯苄滴加的方式, 使反应不致于自行升温, 从而尽可能地抑制了氯代氯苄的水解发生。 缩合之后的水解是指N-苄代酞酰亚胺的水解。根据报道, N-苄代的酞酰亚胺要在加压条件下高温才能进行水解。考虑到苯环上的氯很稳定, 在浓碱条件下高温也不会水解脱氯, 我们采用增加碱浓度的方法使水解液沸点增至130～140℃进行水解, 然后再利用氯代苄胺比重大于水且能随水蒸气带出的特性, 用普通的分水装置将氯代苄胺全部蒸出, 达到了一步法分离产品的目的。 1 反应示例 1.1 甲苯和四丁基溴化铵用量对反应的影响 将100g (0.68mol) 干燥的邻苯二甲酰亚胺、研细后新焙炒的100g (0.94mol) 无水碳酸钠、100g (0.62mol) 对氯氯苄、200mL甲苯和5g四丁基溴化铵依次投入后搅成浆状, 加热至55℃并保温搅拌2h, 反应液明显转为稀薄, 色泽不变。加水约200mL, 煮沸蒸去甲苯, 然后加入90g (2.25mol) 氢氧化钠和100mL水配成的溶液, 加热使水分蒸发, 当反应液温度达到135℃时, 加接分水器, 不使水分再减少, 同时收集重质油层, 直至无油滴蒸出为止, 得重质油层即对氯苄胺粗品105g, 含量81.5%, 收率97.1%。 1.2 ,5-二氧基苄基苄基氯苄的合成 将2.5kg (17.8mol) 含量98%的工业碳酸钾、2kg (13.6mol) 酞酰亚胺、4L二甲苯和80g三乙基苄基氯化铵混合后在55～60℃滴加2kg (12.4mol) 邻氯氯苄, 滴完后搅拌3h。然后加入1L水, 升温至100℃, 蒸出二甲苯和水的混合液, 再加入2kg (35.7mol) 氢氧化钾和2L水配制的溶液, 加热蒸去部分水后, 水解液的沸点升到138℃时, 在分水器上分出蒸出的重质油状物, 得邻氯苄胺粗品1.7kg, 含量85%, 收率82.6%。 2 精馏所用原料的要求 2.1为保证反应的正常进行, 原料的配比 (摩尔比) 原则为:氯苄酞酰亚胺碳酸钾 (钠) 1/2氢氧化钾 (钠) 。苯系溶剂用量为碳酸钾 (钠) 体积的2倍, 催化剂用量为加入氯苄质量的3%～5%。实验中总用水量约为苯系溶剂体积的80%～100%。 2.2原料投入前要尽量减少水分。 2.3反应初期固体物较多, 搅拌机械要有足够的扭力和速度。 2.4 1.2产品精馏所用的填料柱为:Φ30mm×500mm, 92℃/1.07kPa, 纯度在99%以上。 2.5产品的含量用气相色谱法测定