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1-苄基-4-哌啶酮的合成 1 重聚酯的合成 1-氨基-4-烷基是许多药物的重要受体。根据文献，这种化合物是由磺胺类和丙烯酸钠引起的，经过加工、环合和水解三个步骤得到的。每个步骤的反应都需要通过高真空反应或重结晶精制。总收率约为65%。以此为基础,对每步反应的工艺进行了优化,各中间体均不需要纯化,产品经HPLC测定纯度达98 %以上,且收率大大高于文献值。 2 实验部分 2.1 仪器和试剂 甲醇,甲苯,盐酸均为分析纯;苄胺,丙烯酸甲酯,金属钠均为化学纯。Bruker ARX-300型核磁共振仪,LCQ质谱仪。 2.2 反应原理 2.3 实验操作 2.3.1 n,n-双-丙酸甲酯苄胺的合成 在500 mL三颈瓶中加入丙烯酸甲酯130 mL(1.45 mol),无水乙醇150 mL,搅拌下滴加苄胺54.6 mL(0.50 mol),待温度降至室温时,停止搅拌,放置3 d,减压蒸除乙醇及过量的丙烯酸甲酯,得到淡黄色油状物N , N - 双(β-丙酸甲酯)苄胺136.9 g,收率为98 %。 2.3.2 -苄基-4-哌啶酮lmr,lmr的合成 在500 mL圆底烧瓶中加入19 %甲醇钠的甲醇溶液50.9 mL,减压浓缩至得到白色粉末状固体,加入无水甲苯28 mL,油浴加热至70～85 ℃,搅拌下滴加N, N-双(β-丙酸甲酯)苄胺55.8 g(0.20 mol),反应液迅速固化,保温反应4 h,放置至室温,用冰醋酸调节pH至 4,加少量水使不溶物溶解,静置分层,分出甲苯层,用浓盐酸(44 mL * 3)提取,合并盐酸层,于油浴中回流脱羧5 h,减压蒸去酸水至残余物呈糖浆状,冷至室温,加入20 mL水,搅拌使溶解,用40%氢氧化钠调pH=12,搅拌使溶解,用乙醚(50 mL*3)提取,合并乙醚层,无水硫酸钠干燥,除去溶剂后得1-苄基-4-哌啶酮28.7 g,收率为76 %。1HNMR(DMSO-d6,δ)∶2.47(t,4H),3.64(s,2H),7.32(m,5H)。MS∶M+(189)。 3 结果与讨论 3.1 样品的蒸发和制备 (1) 曾有文献报道,采用先将反应液回流5 h,再室温放置36 h,最后减压蒸馏而得到产品的方法。由于高温产物易分解,且减压蒸馏需要较高的真空度,因此未采用这种方法。 (2) 由于最后得到的产物经HPLC检测含量在95 %以上,因此可以直接用于下一步反应。 (3) 蒸去的丙烯酸甲酯和无水乙醇的混合液可以循环使用。 3.21 其他方面的研究 (1) 文献报道该化合物是以N,N-(β-丙酸甲酯)苄胺为原料,经过环合、水解两步反应得到,每步的产物都需经过高真空蒸馏或重结晶加以纯化,总收率为65 %。以此为基础,对工艺进行了优化,得到的1-苄基-4-哌啶酮的含量经HPLC检测达98 %以上,总收率为74.5 %,而文献为65 %。 (2) 文献对Dieckmann缩合的反应条件进行了详细的考察,认为醇钠是双酯分子内缩合的更有效的催化剂。另外,惰性溶剂(如苯,甲苯)有利于分子内缩合,降低分子间缩合。选用甲苯为溶剂,甲醇钠为催化剂。文献的后处理方法是缩合完毕,用乙酸调pH至4,用甲苯提取,然后通入氯化氢气体,使缩合产物成盐析出,再通过重结晶将其纯化。考虑到下步反应也要用到盐酸,所以将工艺改为甲苯层直接用浓盐酸提取,合并盐酸层,直接加热脱羧,简化了实验操作。另外,对原料的配比也做了一些调整,将双酯∶甲醇钠∶盐酸=1∶3.9∶12改为1∶1∶6(摩尔比),降低了原料单耗,反应收率没有大的变化。 4 原料配方优化 在综合有关文献基础上设计并打通了一条1-苄基-4-哌啶酮的合成路线,优化了1-苄基-4-哌啶酮的合成工艺,简化了操作,减少了原料单耗。以苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料,三步反应总收率为74.5 %,比文献值提高了14.5 %。