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中药复方药效物质基础研究的现状与思考 中药复方是中医临床用药的主要形式。所有中药的味道都遵循“君主制”和“七情与和谐”的原则。根据临床辩证法和症状选择处方，其独特的疗效以及综合的临床治疗方法以及复杂疾病的病理机制是一致的。它符合现代药物研发的方向，成为医学研究领域的中心主题。但是因为复方整体的复杂性且与现代科学、医学的不兼容性, 也成为研究的难点问题。为了阐述中医药的科学性, 从各个角度和方向展开的基于中药复方的研究很多, 其中一个重要的困惑就是“谁是中药复方的药效物质基础”的问题, 它已成为中医药现代化发展过程中研究难度最大的关键科学瓶颈。中药复方十分复杂, 使其药效物质基础的研究比较困难, 表现在: (1) 中药复方的有效成分是一个复杂的多成分组合, 即多种成分共同发挥作用; (2) 中药复方有效成分可能是中药原药材中不存在的物质, 在复方煎制过程中通过多种成分相互作用产生, 也可能是药物进入体内后, 经过体内代谢产生的; (3) 有些有效成分可能是间接途径发挥作用, 在脱离机体整体后单独成分可能不能表现出应有的作用; (4) 有些成分的作用可能是我们目前尚未认识的, 对这些成分, 在研究中可能被忽视。由于复方中药作用药效物质基础、作用机制、体内代谢过程无法得以阐释, 因此极大阻碍了中医药的发展和疗效的提高及走向国际。为了改变复方中药的应用状态, 不断提高方药疗效, 就必须要揭示复方中药的药效物质基础。科学的发展和进步离不开不断创新的思路和方法, 现就药效物质基础研究的目的、假说、发展过程及今后应该发展的方向作一探讨。 1 对复方中药药动学研究的展望 中药及复方研究的基本困难在于药效物质基础不明, 因此对于其作用机理、生物转化和代谢过程等系列研究也就成了无的放矢。药效物质基础不明确直接造成中药不能建立与国际接轨的质量标准, 缺乏可靠的药理学、毒理学研究数据, 导致我国中药出口率低、市场竞争力薄弱, 已成为严重制约中药发展的“瓶颈”。因此, 中药复方药效物质基础研究是中医药现代化及中医药走向世界急待解决的关键问题和制约瓶颈, 同时也是建立复方中药药效物质基础现代研究思想和技术体系的首要条件, 围绕中药复方药效物质基础, 学术界开展了大量的研究, 提出了许多新的假说和研究的思路与方法。中药复方是一个天然组合化学库, 这种“天然组合化学库”具有两个基本特点: (1) 含有几种或某群有效或有生物活性的化学成分; (2) 所含的化学成分是多类型的, 可能含有酚类、生物碱、萜类、甾体和配糖体等, 是一个多样化的库。邱峰教授认为中药成分可能在肠道菌群或体内酶的作用下发生代谢, 那么中药发挥药效的直接物质应该在体内, 从而提出复方中药药效物质基础体内研究的思路。杨奎等于1998年首次提出了对复方有效成分在胃肠道内溶出、吸收、代谢的动态过程进行药动学研究的思路, 即“中药肠胃药动学”。认为中药复方成分复杂, 理化性质各不相同, 每种成分口服进入体内后均受胃肠道环境 (酸、碱性, 肠道细菌的分解, 消化酶等) 的影响和成分之间相互作用的影响, 因而各成分在胃肠道内的溶出速率和吸收不同, 研究复方有效成分在胃肠道内的溶出、吸收、代谢的动力学及其影响因素, 揭示各效应成分之间拮抗或协同的规律, 阐明其在胃肠内的药动学变化的研究思路。黄熙等[7~9]提出“证治PK”假说, 并进一步提出了“方剂血清成分谱”与“靶成分”概念, 此后又循序渐进发展为“六要素”。复方效应成分PK, 5要素, 即复方进入体内的化学成分: (1) 能定性定量; (2) 数目相对有限; (3) 能代表母方的多种效应 (即多靶点效应) ; (4) 之间存在着PK与药效学相互作用; (5) 与机体相互作用能产生新生理活性物质。还包括机体可能存在着至今鲜为人知的处置中药复方的特殊规律, 合称“证治PK”6要素。罗国安提出中药复方药效物质基础的研究应采用“一个结合、两个基本讲清、三个化学层次、四个药理水平”的理论研究体系, 并结合现代科学方法和先进的分析仪器阐明中药作用的物质基础。马增春、李小娜提出分子中药组学和药效团药性假说。王喜军等提出的血清药理学及血清药物化学。刘昌孝院士提出方剂组织药理学新假说及方剂代谢物组学新假说等。至此, 方剂体内研究得到了业界的广泛认可。在血清药物化学的实验方法上, 目前大多数研究者采用给药-体内吸收-血样采集-成分分析的方法对给药后特定时间采集的血液样品进行分析, 并将其相应成分认为是药物在体内的活性成分。但是, 方剂吸收入血的成分及其代谢产物不等于方剂的药效物质基础。刘倩等提出通过中药复方拆方药效研究与体内代谢进行相关性分析的方法, 阐明药效与体内药物成分及代谢产物的定性定量关系, 来揭示中药复方的药效物质基础。定性定量分析不同拆方组的不同的体内代谢