2011年美国fac上市化学实体药物新药研发进展.docxVIP

2011年美国fac上市化学实体药物新药研发进展 近年来，由于药物研发成本的增加，国际药物审批的监督和管理不断加强，药物研发的难度也越来越大，导致了药物研发的生产力下降。但是,纵览21世纪前10年全球新药研发市场,不难发现尽管新药研发的脚步放缓,但仍是方兴未艾,新的药物靶点和作用机制的创新药物不断涌现。2011年诸多已经上市或在研的“重磅炸弹”级新药的研发成果都可能给相关疾病的治疗产生深远的影响。几大重点治疗领域(肿瘤、心血管疾病、感染性疾病、代谢疾病、风湿疾病等)创新频繁:肿瘤治疗药物的研发重振旗鼓,再掀研究热潮,数个抗肿瘤药物取得突破性进展。半个世纪以来首个抗狼疮新药belimumab(商品名:Benlysta)弥补了市场上该类药物的相对不足。抗感染药物方面,HIV、肝炎及流感药物市场巨大。抗病毒药物telaprevir和boceprevir使得丙型肝炎的标准治疗方案有了重大的改进,HIV药物有望迎来新复合物和新种类时代。全球最大的艾滋病药物生产商吉利德科学公司在HIV药物研发方面表现突出:2011年8月Complera(3种抗病毒药物组成的复方片剂)获FDA批准上市,同时其正处于Ⅲ期临床研究的elvitegravir 是新一代整合酶抑制剂,市场前景看好。 本文重点介绍2011年FDA已经批准上市(截至8月份)的部分新活性物质以及有望成为“重磅炸弹”的药物,并列举了在研的处于中后期研发阶段的试验药物。 1 抗癫痫药物 1.1 黑色素瘤治疗 黑色素瘤治疗药物是2011年抗肿瘤药物的一大亮点。黑色素瘤是一种致死性的、最具侵袭性的皮肤癌,晚期可选择的治疗药物少且疗效较差。 1.1.1 晚期黑色素瘤 2011年3月美国FDA批准百时美-施贵宝(BMS)公司的ipilimumab用于不能手术切除的或转移性的晚期黑色素瘤,是FDA批准的首个可延长转移性黑色素瘤患者总生存期的药物。在一项关键性的随机双盲、Ⅲ期临床研究中,其总体存活率有明显改善。这是FDA批准的首个癌症免疫治疗方法,可以针对性地阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的抑制信号,CTLA-4是T细胞的一种分子,在调节人体免疫功能方面起重要作用。 1.1.2 brafv00e基因突变 2011年8月美国FDA批准vemurafenib(曾用代号:PLX4032,RG7204,罗氏/Plexxikon公司/基因泰克公司)用于治疗BRAF V600E基因突变阳性的转移性黑色素瘤,同时其作为搭配诊断突变测试(cobas 4800 BRAF V600E)也获得批准。 vemurafenib是一种新型口服药物,其靶向在约半数黑色素瘤和约8%实体瘤中存在的癌基因BRAF突变。vemurafenib的直接竞争对手是此前3月刚刚获批的ipilimumab,目前ipilimumab在这一领域具有明显的生存优势,但也存在不足:如根据现有数据尚不足以确定该药是否针对特定基因型的亚组患者;另外由于ipilimumab起效较慢,不适用于病情快速进展或疾病负荷大的患者。而随着vemurafenib的获准上市,这些问题或将迎刃而解。由于vemurafenib针对的是BRAF V600E基因突变的黑色素瘤患者,符合条件的患者量大大减少。但罗氏公司开发的cobas 4800 BRAF V600E突变测试使vemurafenib牢牢占领这一细分市场。此外,内部测试的发展使罗氏公司可以探索产生BRAF V600E基因突变的其他适应症,即vemurafenib的适应症范围有可能扩大。目前针对BRAF V600E基因突变阳性的研究有结直肠癌试验和乳头状甲状腺癌研究。另外,本品上市有望对所有晚期黑色素瘤患者进行遗传学评估成为标准做法,或将开启黑色素瘤基因分型时代。 1.2 联合用药的安全性 西雅图遗传(Seattle Genetics)公司研发的新型靶向抗体-药物偶联物brentuximab vedotin(商品名:Adcetris)于2011年8月19日被美国FDA批准用于霍奇金淋巴瘤和复发性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)两项适应症。处方的霍奇金淋巴瘤患者要求是经过自体干细胞移植(ASCT)或至少两项联合用药的化疗方案但没有显示疗效;ALCL患者至少采用过一项联合用药的化疗但未见效果。 本品是把抗淋巴瘤患者高度表达的CD30抗体通过化学方法和一种人工合成的抗肿瘤药monomethyl auristatin E (MMAE,商品名:Vedotin)连接到一起,其中MMAE是一种抗有丝分裂剂,能抑制细胞分裂阻断微管蛋白聚合,但由于毒性较高而不能被直接用作药物。抗体-药物偶联物在细胞外液是稳定的,一旦进入肿瘤细胞,激活抗有丝分裂的机制,能靶向性地治疗两类表达CD30抗原的淋巴瘤患者。 1.3 激酶抑制剂alk