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中药药代动力学-药效动力学模型的建立 药物动态动态模型（pm-pd）是研究药物剂量与药物效应之间量化关系的有效工具。它在优化临床药物剂量、提高疗效和减少副反应方面发挥着重要作用。FDA提出,开发治疗性药物的Ⅰ期临床试验必须提供PK/PD结合模型,以便正确反映该药物的临床药理性质,为Ⅱ、Ⅲ期临床试验奠定基础。由于在药代动力学、药效动力学及二者联系等领域的研究相对比较薄弱,中药及其制剂在走出国门、走向世界的进程中受到了阻碍。为改变这一现状,研究人员在这些方面开展了大量工作,并取得了一定的成果。本文就目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作一系统的阐述,并就建立具有中医药特色的PK/PD结合模型提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。 1 药药浓度与用药单位企业、药动学及药 长期以来,中药多以经验给药,至于药物中哪些成分起作用、药物的体内过程如何、药物成分与治疗作用之间有什么联系等问题常常不很清楚。这严重阻碍了中药现代化与国际化的进程。PK/PD结合模型着眼于药物的体内过程、药物效应及二者之间的关系,为解决以上问题提供了一种新方案。 PK/PD结合模型由Sheiner等于1979年建立。自建立以来,它在化学药物理论研究及临床应用领域得到了广泛的应用,其研究内容涵盖了药物的体内代谢过程、药物与酶的对应关系和相互作用、药物毒副作用、耐受性与致敏性研究、立体异构体药物比较等众多方面。该模型在化学药物研究中的应用不仅为解释药物的代谢机制、作用机制或耐受机制等提供了信息,也为临床剂量调整、优化治疗方案、防治剂量相关性不良反应提供了依据。将PK/PD模型应用于中药研究,一方面可以加深研究人员对中药作用机制的认识,有利于以现代科学阐述中药组方原理,为研究古方、筛选新方提供科学依据和方法, 另一方面,它还可以促使中药制剂的“给药精密化”,为拟定给药方式、剂量及间隔时间提供依据,从而提高临床治疗水平、减少不良反应,对于实现中药治疗学的现代化和科学化有重要意义。PK/PD模型在化学药物研究中取得的成绩,为中药PK/PD研究提供了思路和方法学参考。已有研究者就该模型在中药领域的应用进行了探讨。 2 中医药pm-pd的研究 2.1 药动效应的动力学分析方法 目前,研究已发现多种具有生物活性的中药单成分提取物,且部分提取物已开发成产品供临床使用。对这些单体成分进行PK/PD研究,可了解其代谢过程、时效关系以及二者的相互联系,有助于加深研究人员对其作用机制的认识。 中药单成分提取物与化学药物具有一定的相似性,它成分明确,作用机制较为清晰,相关PK/PD结合模型研究沿袭了化学药的思路和方法,即通过PK研究阐明药物在体内的吸收、分布、转化和排泄过程,通过PD研究阐明药物效应随时间变化的特征,然后以假想的效应室为基础,采用适当的数学模型整合这两个动力学过程,描述随药物浓度变化的药物效应动力学,研究组织、血液或其他体液中药物浓度与药物效应之间的关系。以蝙蝠葛苏林碱(daurisoline,DS)在犬体内的PK/PD研究为例,师少军等以血药浓度变化描述药物的代谢动力学过程,并观察心率、收缩压、左室舒张末压LVSP、Q-T间期等药效学指标随时间变化的特征,随后采用Sheiner效应室模型将各效应-血药浓度的滞后环转化为效应-效应室浓度的正变关系。结果发现,这种中药提取物的效应滞后于血药浓度,且DS与受体的亲和力较大,药物由中央室(血液室)到效应室(心肌组织和血管平滑肌组织)平衡过程是导致效应滞后的主要原因。该研究通过建立PK/PD结合模型成功预测DS的血浆浓度与药理效应,为未来的临床应用提供了依据。已报道的其他中药提取物(如蝙蝠葛碱等)的PK/PD研究过程与其相似,与化学药物无明显区别。 2.2 药代动力学研究 中药材及复方是中医治病的主要临床应用形式。研究中药材及复方的PK/PD规律,可以阐明和完善其作用机制及复方组方原理,为提高中药及复方制剂的质量和优化给药方案提供科学依据,同时也为发现活性代谢产物、开发新药奠定理论基础。 与化学药和中药单体提取物不同,中药材及复方组成成分复杂,常具有多靶点、整体调节的作用。虽然化学药物的相关研究为其奠定了理论和方法学基础,但是,中药的特点决定了它在研究思路和方法上会与化学药物研究存在一定的差异。杜力军等就PK/PD结合模型在中药复方研究中的应用进行了探讨。在YL2000的研究中,以黄芩苷、蛇床子素和小檗碱作为黄芩、黄连、独活等中药的有效部位群的代表成分,利用PK/PD结合模型分析3者的代谢过程与发热大鼠体温变化的关系,结果发现,体温下降与黄芩苷的血药浓度变化呈正相关(r=-0.864,P0.05)。故认为黄芩苷可作为该方解热作用的指示性成分,将其药代动力学过程与降体温效应的动力学过程联合分析可以反映YL2000的PK/PD