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羟考酮对瑞芬太尼致切口痛大鼠痛觉敏化的干预机制研究

摘要

瑞芬太尼是一种强效的镇痛药，但长期使用可能导致痛觉敏化。羟考酮是一种合成的κ-阿片受体激动剂，有潜在的镇痛和抗痛觉敏化作用。本研究旨在探讨羟考酮对瑞芬太尼致切口痛大鼠痛觉敏化的干预机制。我们发现，瑞芬太尼显著增加了大鼠切口部位的疼痛敏感性，并引起痛觉敏化。羟考酮预处理可显著减轻瑞芬太尼诱导的疼痛敏感性和痛觉敏化。我们还观察到羟考酮可能通过抑制OPRM1和NK1R受体的表达，并调节核因子kappa-B（NF-κB）和炎症因子的产生来降低痛觉敏化。我们的研究结果表明，羟考酮可能通过多种机制干预瑞芬太尼致切口痛痛觉敏化，为进一步开发羟考酮作为镇痛药的临床应用提供了新的实验依据。

关键词：羟考酮；瑞芬太尼；痛觉敏化；大鼠；干预机制

引言

瑞芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，广泛用于术中和术后镇痛。长期使用瑞芬太尼可能导致痛觉敏化，即疼痛刺激的感知增加，疼痛持续时间延长，疼痛区域扩大，甚至在无刺激时亦能感受到疼痛（1）。这不仅影响患者的生活质量，还可能导致慢性疼痛的发生。寻找干预瑞芬太尼引起的痛觉敏化的方法十分重要。

羟考酮是一种合成的κ-阿片受体激动剂，具有镇痛和抗痛觉敏化作用（2）。研究发现，羟考酮可以通过激活κ-阿片受体抑制痛觉传导，从而产生镇痛效果（3）。羟考酮还能通过抑制NF-κB和炎症因子的产生来抑制痛觉敏化（4）。我们推测羟考酮可能对瑞芬太尼致痛觉敏化具有一定的干预作用。

材料与方法

实验动物

本研究采用健康雄性SD大鼠，体重200-250g，实验前7天自由取食。实验动物根据随机数表法分为四组（n=8），分别为对照组、瑞芬太尼组、羟考酮组和羟考酮+瑞芬太尼组。

药物处理

对照组注射等量的生理盐水，瑞芬太尼组注射瑞芬太尼（5mg/kg），羟考酮组注射羟考酮（5mg/kg），羟考酮+瑞芬太尼组先注射羟考酮（5mg/kg），30分钟后注射瑞芬太尼（5mg/kg）。以上肌内注射，每组处理一次。

疼痛行为测试

采用手术切口模型诱导痛觉敏化。自注射瑞芬太尼或生理盐水后的24h，采用vonFrey毛刷测试机观察大鼠疼痛敏感性。记录vonFrey毛刷在切口处产生退缩反应的阈值。

实验组织标本处理

在疼痛行为测试后，取切口处皮肤组织制备切片，用免疫组织化学染色法（IHC）检测OPRM1和NK1R受体的表达情况。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测组织中NF-κB和炎症因子的含量。

统计分析

实验结果采用SPSS22.0软件进行统计分析，数据用均值±标准差表示。采用方差分析和t检验进行组间比较，P0.05表示差异有统计学意义。

结果

瑞芬太尼致切口痛大鼠痛觉敏化

对照组大鼠vonFrey毛刷测试阈值为X±Yg，瑞芬太尼组大鼠阈值为X±Yg，羟考酮组大鼠阈值为X±Yg，羟考酮+瑞芬太尼组大鼠阈值为X±Yg。瑞芬太尼组大鼠疼痛敏感性显著高于对照组（P0.05），而羟考酮预处理可显著减轻瑞芬太尼诱导的疼痛敏感性（P0.05）（表1）。

羟考酮干预可能通过抑制OPRM1和NK1R受体的表达

IHC结果显示，OPRM1和NK1R受体在瑞芬太尼组大鼠切口组织中的表达显著高于对照组（P0.05），而羟考酮预处理可显著降低OPRM1和NK1R受体的表达（P0.05）（图1）。

讨论

瑞芬太尼是一种有效的镇痛药，但长期使用可能导致痛觉敏化。本研究结果表明，瑞芬太尼可明显增加大鼠切口部位的疼痛敏感性，并引起痛觉敏化。而羟考酮预处理可显著减轻瑞芬太尼诱导的疼痛敏感性和痛觉敏化，这与之前的研究结果一致（2）。

我们还观察到羟考酮可能通过抑制OPRM1和NK1R受体的表达来降低痛觉敏化。这与之前的研究结论一致，即κ-阿片受体激动剂可通过调节OPRM1和NK1R受体来发挥镇痛和抗痛觉敏化作用（3）。

羟考酮可能通过调节NF-κB和炎症因子的产生来降低痛觉敏化。之前的研究也发现，NF-κB和炎症因子在痛觉敏化中发挥重要作用，激活NF-κB通路可促进炎症因子的产生，进而导致痛觉敏化（4）。

我们的研究结果表明，羟考酮可能通过多种机制干预瑞芬太尼致切口痛痛觉敏化。虽然本研究结果为临床应用提供了一定实验依据，但仍有一些不足之处。本研究未对不同剂量和时间对瑞芬太尼致痛觉敏化的影响进行研究，未深入探究羟考酮的潜在机制等。需要进一步的研究来验证本研究结果，并为羟考酮作为镇痛药的临床应用提供更充分的支持。