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改变晶型改善布洛芬理化性质的研究

改变晶型改善布洛芬理化性质的研究中国制药信息2006年第22卷第旦塑

改变晶型改善布洛芬理化性质的研究

摘要:通过选用合理的工艺和生产方法可以改变布洛芬的普通晶型.本研究可以制备6种不

同的晶型.同时对产品溶解度,形态学,粒度,密度,热性能,粉末x一射线衍射,流动性和片剂性能

进行了研究评价.

,(2一(4一异丁苯基)一丙酸),是一种被广泛用于镇痛和消炎的非甾体抗炎布洛芬

药(

NSAID).1984年成为OTC药.由于它是类似针状形的结晶结构和粘弹性特性,难溶于水,可塑

性差.本研究经过优化性能可生产直接压片符合大小尺寸的高剂量(200-600mg)布洛芬.改变

布洛芬的细粘合性结晶,成为球形颗粒增加压缩性,有利于制成片剂和胶囊.开发适当的晶型或球

形结晶团,优化药物颗粒利于加工成固体制剂.

历史背景

根据Udupa报告.用不同的溶剂(如丙二醇,丙

酮,乙醇和氯仿)可以制备出不同晶型的布洛芬.作

者得出的结论是使用不同的溶剂和微沉降法会影

响结晶的形成.Labhasetwart等人报告了布洛芬结

晶形成的制备和它的特性.他们观察到按不同溶剂

和结晶方法,及不同的溶解度,布洛芬会转化为不

同的晶型.

在他们的研究过程中.Khan和Jiabi发现,用

丙酮和乙醇作溶剂.采用沉降法制备布洛芬的结晶

会生成最小尺寸的圆形颗粒并有较高的溶解速率.用乙二醇和2一丙醇作溶剂制备的布洛芬结晶是中等大小和平顶圆棒状.在加热过的乙醚中冷却布洛芬溶液形成的结晶是不规则和长方形板状.具有较低的溶解速率.

Nikolakakis等人研究了布洛芬结晶条件和粉粒学特性之间的关系.研究结果表明.采用甲醇作溶剂可快速冷却并能得到较高收率的结晶.溶剂的极性因为与正在生长的结晶的相互作用.结果对个别结晶的形状和表面都会产生一定影响.Garekani等人报告了对布洛芬结晶习性的改变和它们的机械性能的研究.结果表明.布洛芬结晶习性的改变能明显影响布洛芬机械性能(如可压缩性,流动性和原料药的密度).另外,从甲醇和乙醇溶液中得到的样品原料密度最高.流动性最好.Rasenack和Mueller报告了具有理想压片性能的布洛芬结晶.研究人员提出用一种新的压片性能参数(T‰)作为片剂性能好坏的指标.包括冲压力和其它相关参数如塑能百分比,总能耗和上冲力.

Kachriamanis等人研究了在EudragitS100存一

16一

在下用乙醇和水作为混合溶剂制备布洛芬球形结晶.他们断定.放慢冷却并提高搅拌速率会影响颗粒大小和球形度的生成.聚合物浓度的增加会降低颗粒的大小和球形度并会使表面粗糙,颗粒内部多孔性增加.

本文探索研究采用简单的方法得到适用于生

产布洛芬片剂和胶囊的理想结晶.这些方法包括在不同的条件下.在有机和无机溶媒存在和不存在下从乙醇和乙醇一水系统中得到布洛芬结晶.布洛芬结晶的变化可通过溶解速率,粒度大小,表面光洁度,密度,流动性,晶型的改变和多晶型变化以及压缩性和制片特点看出.

材料和方法

材料:布洛芬(马兰克林公司的,符合美国药典);乙醇,(BDH,Poole公司的,英国);明胶,(GainlandChem.Co.Flintshirre公司的,英国);硅胶300(德国;);所有其它化学品都是分析级.结晶技术

布洛芬原料药制成6种不同颗粒的晶型.分别用Ibl—Ib6表示

全部结晶试验.40g布洛芬溶解在40oC40ml的乙醇中.Ib1.补加20g布洛芬粉末加入热的乙醇药物溶液中.在室温下用磁力搅拌器搅拌1小时,并静置1个夜晚结晶;Ib2,40g布洛芬在40cc溶解于40ml的乙醇中,在室温下慢慢结晶;Ib3,40g的布洛芬溶解在40ml的40cc乙醇.逐步滴加400ml的冷水(5cc),连续搅拌20分钟,诱发结晶发生;Ib4—6,pH8,0.5%明胶和0.1%明胶,除用磷酸盐缓冲剂替代冷水外.其它和Ib3的方式相同.过滤,用4次(25ml/次)凉水洗涤.用220nm的uV分光光度计对药物的纯度和结晶的残留物

中一制药信息2006年第22卷第8期

变化进行评价.所有试验品都要干燥过筛,试验品均用gt;150m.除了提供布洛芬粉末对照样品外,

对溶解试验研究用品一般仅在75—150m.经干燥器干燥后全部试验品的特性都没有改变.表征法

表面特性和形态学

用电子显微镜(SEM)扫描布洛芬颗粒的形状和表面特性.(JSM3600,13本Jeol公司的)粒度大小分析

用激光衍射计确定布洛芬粒度大小分布.(德国,HelosKFSRodos,SympatecGmbH,Clausthal