直接细胞毒性、免疫介导损伤等药物性肾损害疾病分类及要点.docVIP

直接细胞毒性、免疫介导损伤等药物性肾损害疾病分类及要点

药物是造成肾脏损伤的常见原因，肾毒性通常被描述为产生肾小管或肾间质损伤，分别导致急性肾小管坏死（ATN）或急性肾间质炎（AIN）。而对药物引起的肾小球损伤的关注要少得多。

药物造成的肾小球损伤通常被分为两类：①直接细胞毒性，②免疫介导的损伤。药物的直接细胞毒性可以造成包括足细胞、内皮细胞和系膜细胞在内的直接肾小球细胞损伤。药物引起的免疫介导的肾小球病变包括狼疮样肾脏病变、ANCA相关的免疫性血管炎、继发性膜性肾病等。

直接细胞毒性

肾小球内的三种主要细胞类型是内皮细胞、足细胞和系膜细胞。

足细胞损伤（药物诱导的足细胞病）

药物被证明可造成足细胞损伤，IFN是最为常见的一种，通常表现为肾病综合征，病理损伤类型通常为微小病变（MCD）或者局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。

高剂量的帕米膦酸钠可通过影响细胞能量代谢，破坏细胞骨架破坏以及改变细胞信号传导直接引起足细胞损伤。慢性锂暴露虽然主要与小管间质损伤有关，但也可表现为MCD或者FSGS（相对较少见）。目前尚不清楚这是由于原发性足细胞损伤还是继发于超滤现象。非甾体类抗炎药引起多种肾损伤类型，MCD是最常见的肾小球病变，还可以表现为MN。接受西罗莫司治疗的患者可出现蛋白尿(有时是肾病范围)，病理改变以FSGS常见。运动员使用雄激素合成代谢类固醇可以引起塌陷和非塌陷型FSGS，其临床表现为肾病综合征范围蛋白尿和AKI。

内皮细胞损伤（药物性TMA）

TMA是一种严重的内皮损伤，可发生于全身和（或）肾实质内。许多药物和毒素被证实可以引起全身性TMA（其特征是微血管病性溶血性贫血和血小板减少伴终末器官损伤）以及肾脏限制性TMA。

TMA的发生机制包括:①直接诱导内皮细胞损伤；②诱导产生针对ADAMTS-13或抗血小板的自身抗体等，部分患者可能存在。ADAMTS-13或者补体H因子先天缺陷，药物只是作为一个诱发因素；③通过抑制VEGF途径引起的血管生成紊乱可能是药物性TMA最常见的原因。

系膜细胞损伤

吸烟是造成肾小球损伤的一个鲜为人知的原因。吸烟可以引起血管损伤和肾内血管的动脉硬化，由此产生的肾小球病变与糖尿病结节性肾小球硬化相似。目前研究表明，特发性结节性肾小球硬化与大量吸烟以及高血压和血管疾病有很强的相关性，吸烟引起特发性结节性肾小球硬化称为吸烟相关的肾小球结节性硬化，戒烟可以降低发展为终末期肾病的可能。

免疫介导损伤

药物诱导的血管炎（DIAAV）

很多药物可以导致血管炎，包括肼苯哒嗪、青霉胺、抗甲状腺药物、别嘌呤醇、柳氮磺胺吡啶。

1）诊断

DIAAV患者的ANCA滴度通常很高。肼苯哒嗪引起的AAV通常存在肾脏受累，表现为坏死性寡免疫复合物相关性肾炎。

DIAAV除了MPO-ANCA之外，通常还有其他核周型靶抗原的自身抗体。DIAAV虽然ANA阳性率高，但是ds-DNA阳性不常见。

存在相关药物暴露史、高滴度抗MPO抗体和其他自身抗体同时存在的患者应考虑药物相关AAV的可能。肾脏病理通常为坏死性和新月体性肾小球肾炎。

2）治疗

一般患者通常停药症状即可缓解，然而对于重症病例，尤其是肺部或肾脏受累的病例，应考虑使用特发性AAV所使用的免疫抑制方案（皮质类固醇＋环磷酰胺或利妥昔单抗）或血浆置换进行积极治疗。后期应尽量避免再次接触类似药物。

药物诱导的狼疮（DIL）

1）发病特点。与特发性系统性红斑狼疮（SLE）相比，DIL在女性中的发病率仅略有增加，而且往往发生在年龄较大的人身上。

2）临床表现

常见的全身症状包括发热、厌食、体重减轻和关节痛。皮肤表现（包括斑疹、斑丘疹、荨麻疹或血管性皮疹）比典型的系统性红斑狼疮少见。虽然可能出现关节炎、血清炎和肝脾肿大，但主要器官受累的情况很少见。肾小球肾炎并不常见，但在使用肼屈嗪、柳氮磺胺吡啶、丙基硫氧嘧啶、青霉胺和抗TNF-α治疗时。

3）诊断要点

目前诊断DIL的主要包括以下四个方面：①充分并持续暴露于某种特定药物（至少1个月）；②至少存在一种与SLE相符的症状；③用药前无提示SLE病史；④停药后数周内症状缓解。

4）治疗和预后

第一步通常是停用可疑的药物，症状通常在数天至数周内缓解，但血清学异常可能需要数月才能恢复。如果症状持续，可考虑使用抗疟药和皮质类固醇，关节炎可使用非甾体抗炎药。如果主要器官（尤其是肾、脑、肺和心脏）受累，则需要加强免疫抑制治疗，如在SLE患者中使用大剂量皮质类固醇、抗代谢药物或烷化剂。DIL预后良好，除非发生严重的主要器官受累。

药物诱导的膜性病变（DIMN）

在类风湿性关节炎（RA）的治疗中，一些药物如青霉胺和金制剂虽然可能引发MN样