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最新糖尿病肾脏疾病与肠道菌群的研究进展2024

摘要

糖尿病肾脏疾病是糖尿病严重的微血管并发症之一，病因复杂，机制繁多,

病程较长且预后较差，给患者的生〉舌带来极大的威胁。近年来，关于肠道

菌群的研究越来越深入，肠-肾理论进入糖尿病肾脏疾病领域，带来新的

治疗理念。本文综述了肠道菌群在糖尿病肾脏疾病发生发展中的作用，并

探讨了肠道菌群治疗糖尿病肾脏疾病的潜在治疗策略。

近年来，随着糖尿病患病率的持续攀升，糖尿病并发症的人数瞄达到前

所未有的规模。糖尿病迁延日久易引起肾脏损伤，进而发展至糖尿病肾脏

疾病(diabetickidneydisease,DKD),其发病机制不明确、治疗效果未

达预期，给患者的生存和生活质量带来了极大的困扰。目前越来越多的研

究集中在延缓肾脏的病变进程，近年来肠-肾理论进入DKD领域并带来

全新的治疗理念及方案。本文就肠-肾理论探讨肠道菌群与DKD相互作

用的机制，为DKD的诊断和治疗提供理论依据。

一、DKD与肠道菌群

DKD是糖尿病严重的微血管并发症之一，约30%~40%的糖尿病患者患

有DKD，约50%的DKD可进展为终末期肾脏疾病(endstagerenal

disease,ESRD)[1]。DKD是血糖升高引起的慢性肾功能丧失，一般认

为是高血糖所致糖基化终末产物、葡萄糖转运蛋白1(glucosetransporter

1,GLUT)等产生过多，导致机体多种病理生理障碍，包括高血压、足细

胞损伤、炎症反应、自噬功能受损等，导致肾小球毛细血管病变，促使进

行性肾小球硬化和肾小管纤维化，不能有效过滤血液，肾小球滤过率

(glomerularfiltrationrate,GFR)下降，从而造成肾脏结构和功能的进行

性改变［2,3］。

肠道菌群在生理和疾病状态中都发挥着重要作用，可以抵御病原体、提供

营养物质，也可以损害免疫和代谢系统的稳态，与肥胖、炎症性肠病、糖

尿病及其并发症等多种疾病相关［4］。由于肠道微生物生态失调，绒毛长

度和杯状细胞数量减少，破坏细胞紧密连接蛋白，肠壁纤维化增加，导致

微生物和毒素泄漏到血液中，这可能与DKD发病相关［5］o

对糖尿病引起早期DKD的研究表明，肠道菌群和血清代谢产物的差异取

决于蛋白尿水平［6］。与对照组相比，DKD患者肠道菌群中疣微菌门

(Verrucomicrobia)、变形菌门(Proteobacteria)和梭杆菌门

(Fusobacteria)的相对丰度增加，内毒素的浓度更高，炎症细胞因子积累

更多［7］oTao等［8］研究发现DKD患者的肠道菌群组成与糖尿病患者和

健康对照者不同，通过检测粪便中埃希氏-志贺氏菌属和普雷沃菌属的水平

可区分糖尿病和DKD。高水平的炎性多糖如葡萄糖甘聚糖诱导炎性细胞因

子产生，这是活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)定植到肠道导致

DKD的一个指标［9］0与对照小鼠相比，db/db小鼠(早期2型DKD遗

传模型)肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例相对增加，拟杆菌属、另枝

菌属和副拟杆菌属的丰度降低，同时肾组织显示了一系列与DKD相关的

肾脏指标变化(包括肾小球肥大、毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩张)；

以往研究显示，拟杆菌属、另枝菌属和副拟杆菌属与抗炎因子显著相关

［10］0无菌小鼠接受来自患有重度蛋白尿(severeproteinuria,SP)和轻

度蛋白尿(mildproteinuria,MP)的DKD小鼠的粪便菌群移植(faecal

microbiotatransplantation,FMT)后，FMT-SP小鼠出现比FMT-MP小

鼠更严重的蛋白尿表现。在DKD中，由于肾脏功能下降，尿素增加，刺

激肠道微生物产生毒素等代谢产物，导致肠上皮屏障的改变［11］。以上结

果表明肠道菌群与DKD发展相关，肠道微生物组的差异可能是调节肾功

能改变的关键因素之一，因此可能成为延缓DKD进展的潜在标靶。

二、肠道菌群参与DKD的可能机制

(―)脂多糖(lipopolysaccharide)

脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁外膜中的重要组成成分，也被称为内毒素。

脂多糖刺激免疫系统的细胞，特别是巨噬细胞和内皮细胞，被激活并合成

和分泌各种引起炎症反应的效应分子［12］。糖尿病患者血液中的脂多糖增

加，导致全身炎症、胰岛素抵抗、肾功能不全和尿毒症毒素生成增加［13］0

1.Toll样受