化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求.ppt

工艺验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺研究阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。第30页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三工艺验证放大生产阶段的验证目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。第31页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三注射剂灭菌工艺选择的原则大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）；如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。第32页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三注射剂灭菌工艺选择的原则粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。第33页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三注射剂灭菌工艺选择的原则小容量注射剂①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。第34页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三无菌工艺验证大容量注射剂应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。第35页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三无菌工艺验证粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。第36页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三无菌工艺验证冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括：除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。第37页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三无菌工艺验证培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）3000475063007760允许染菌的数量（瓶）0≤1≤2≤3第38页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三无菌工艺验证无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。第39页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三关于化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求第1页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三