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2023血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(完整版)

一、概述

抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子VⅢ/IX(FVⅢ/FIX)输注后产生的抗FVⅢ/FIX同种中和抗体。抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的并发症。中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组于2018年制订了《凝血因子VⅢ/IX抑制物诊断与治疗中国指南》。此后，又分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表明有关人员对于血友病合并抑制物的认知水平有了较大提高，也有不尽如人意之处。近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。为进一步提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此

指南供国内同行参考。

二、基本概念

详见《凝血因子VⅢ/IX抑制物诊断与治疗中国指南(2018版)》。

三、推荐等级

根据GRADE方法，本指南推荐等级如下：

1级推荐：相当于指南推荐,代表该推荐对患者的安全性及获益明显高于风险和负担。1B级：该推荐至少有一项观察性或干预性研究的数据支持，且该推荐在大多数情况下适用于大多数患者；1C级：该推荐缺

乏此类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。

2级推荐：相当于指南建议,用于表示较弱的推荐，该建议可能会随着更新证据的出现发生改变。2B级：病例登记或研究数据支持该建议；

2C级：无前述数据支持。

四、FVⅢ/FIX抑制物(同种抗体)的危险因素

抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。

遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。F8基因突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。与重型血友病A(HA)患者产生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。不同类型的基因突变导致抑制物产生的风险差异,可能与体内存在FVⅢ抗原量有关。SIPPET研究发现，部分无效突变(如大片段缺失)的患者体内仍然能够检测到微量FVⅢ抗原，总体来说体内不存在FVⅢ抗原的患者抑制物风险较抗原阳性患者增加3.5倍。有大片段基因缺失或无效突变的血友病B(HB)患者抑

制物发生率高，文献报道分别为33.3%、26.9%。

非遗传因素包括治疗方式、凝血因子输注剂量、首次治疗年龄、高强度因子治疗、凝血因子产品种类、暴露天数(exposureday,ED)等。按需治疗与预防治疗的抑制物风险不同，RODIN研究发现，预防治疗的患者在20ED之后抑制物风险显著降低。FVⅢ浓缩物类型是最有争议的危险因素之一。SIPPET研究结果提示，基因重组人FVⅢ(rhFVⅢ)抑制物风险是含血管性血友病因子(vWF)分子的血源性FVⅢ(plasma-derivedFVⅢ,pdFVⅢ)的1.87倍。然而，许多临床研究和Meta分析结果相互矛盾。关于高强度因子治疗，CANAL研究表明，初次接触FVⅢ超过5d的患者抑制物产生风险较1~3d的患者增加3.2倍。RODIN研究表明首次接触FVⅢ超过3~5d的患者抑制物产生风险增加1.4倍，首次接触FVⅢ5~10d或超过10d的患者抑制物产生风险增加2倍。手术增加抑制物产生的风险与高强度因子治疗以及手术过程中炎症反应有关。疫苗接种曾被认为是抑制物产生的危险因素，但目前的研究并未发现疫苗可导致抑制物风险增高。重型HA患者抑制物发生率为25%~35%,产生抑制物的患者中36%的FVⅢ抑制物发生在前10ED,79%发生在前20ED,96%发生在前50ED,在75ED后很少有新的抑制物产生。轻/中型血友病患者抑制物发生率随着ED增加而逐渐增高，在50ED时抑制物的发生率为6.7%,在75ED

后仍然有抑制物产生，到100ED时为13.3%。HB患者抑制物主要产生

于前20ED,且往往出现在2岁之前。来自PedNet研究发现，HB发生抑制物的中位ED为11(IQR6.5~36.5)d,75ED时抑制物发生率为

9.3%。

推荐意见遗传因素是血友病患者抑制物产生最重要的危险因素，建

议条件允许的患者都要进行F8或F9基因检测(1B)。

推荐意见对于因为病情需要的初治重型患儿，使用凝血因子产品前应与患儿父母或者监护人进行充分沟通，以便其知晓抑制物发生的风险

(1B)。

推荐意见条件允许时，重型血友病患者前75ED内尽量避免手术以

及高强度凝血因子输注，尤其是连续5d以上输注凝血因子(1B)。

五、抑制物的筛查

若有以下