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靶向异质性的肿瘤相关成纤维细胞抑

止结直肠癌转移

摘要：结直肠癌（CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。癌

组织中的成纤维细胞（CAF）在CRC的发生和转移中发挥重要

作用。异质性CAF的存在可能导致CRC的不同发病机制和治疗

效果。本文综述了CAF的异质性和其在CRC中的作用，以及针

对异质性CAF的靶向治疗措施，重点谈论了成纤维细胞特异性

免疫治疗、小分子靶向药物和基因治疗的应用。最后，我们谈

论了CAF靶向治疗的将来进步方向。

关键词：结直肠癌、成纤维细胞、异质性、治疗、免疫、靶向

引言：

结直肠癌（CRC）是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。

虽然在诊断和治疗方面已取得了明显进展，但其预后依旧不乐

观，2020年预估将有超过110万新发结直肠癌病例，并有

56.6万人死亡。CRC的发病机制有许多未知因素，如外界环境

和遗传因素，但其病程中的肿瘤微环境（TME）明显发挥了重

要作用。TME包括癌细胞四周的淋巴细胞、成纤维细胞、内皮

细胞、基质细胞、神经细胞和血管系统等。近年来，探究表明

CRC的生长、进步和转移过程中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）

在TME中的重要性。

CAF的异质性：

CAF是一种在诸如结肠、乳腺和乳腺等多种组织中普遍存在的

细胞类型。在癌组织中，CAF会改变其表型和功能状态，同时

还会分泌大量的细胞外基质（ECM）和生长因子，以维持和增

进癌细胞的增殖、侵略和迁移。在CRC中，CAF的存在始于癌

前息肉中的肌成分，随后在癌组织生长中补充产生。CAF能够

被多种因素激活，例如肿瘤细胞分泌的细胞因子、炎性介质和

基质切割酶。

不同的肿瘤类型中存在着多种不同的CAF表型。依据其表现形

态和细胞功能，CAF被分为至少三种亚型。第一种亚型为细胞

外基质合成型CAF，它们产生丰富的ECM，并援助癌细胞侵略

和迁移。第二种亚型为炎症型CAF，其分泌大量的炎性因子和

细胞因子，以改变TME内癌细胞四周的免疫细胞群体并增进癌

细胞转移。第三种亚型为血管生成型CAF，通过分泌血管内皮

生长因子来增进血管生成并进一步维持肿瘤生长。

CAF在CRC中的作用：

在CRC中，CAF对癌细胞的增殖、浸润和转移过程中起到了重

要作用。与正常成纤维细胞相比，肿瘤组织中的CAF释放更大

量的基质金属蛋白酶（MMP），通过破坏基质中的关键蛋白质，

使癌细胞得以穿透基质和进行迁移。留在肿瘤周边的CAF同时

会不息分泌网状网络和胶原纤维，形成一种类似封闭包的支架，

使癌细胞得以生存和逃脱免疫攻击。此外，CAF还参与了癌细

胞的微环境调整和肿瘤内皮生长因子的表达。

CAF的异质性会导致对CRC患者的治疗产生影响。异质性CAF

群体的存在极有可能可导致高风险的癌转移和预后不佳。在目

前的治疗方案中，大多数针对CAF的治疗措施都是广谱方法，

这可能导致TME上其他与CAF互相作用的靶点的不良影响。

CAF的靶向治疗：

针对CAF的新型治疗旨在针对CAF异质性成很小的子群体，以

提高治疗效果和降低TME的副作用。针对CAF的新型治疗方

法包括免疫治疗、小分子靶向药物和基因治疗等多种形式。

（1）成纤维细胞特异性免疫治疗

CAF是TME中的一种免疫调整细胞，具有明显的免疫抑止活性。

成纤维细胞特异性免疫治疗利用了CAFs中的多功能性质，通

过更新自身免疫系统的反应来从癌细胞中移除CAFs。一项探

究显示，细胞外的FAP（成纤维细胞激活蛋白）是一种治疗靶

点，可通过使用FAP基础疫苗或CAR-T抗体细胞疗法浸润

CAF群体来实现抗肿瘤效应。

（2）小分子靶向药物

为了针对CAF的自然异质性，过去浩繁探究聚焦于激活小分子

发布的尸体细胞调整蛋白，如TGF-β,在肿瘤风险中起重要作

用。SMAD7是TGF-β通路的自然反抗因子，它的损失与肿瘤

的发生和机体的抑止无关。所以一些药物，如SD-208和

LY2109761，会抑止SMAD7表达，从而影响CAFs中的TGF-β

路径活性。此外，依据CAF的产生机制，多种小分子FTA（成

纤维细胞活化剂）可作为癌治疗药物。

（3）基因治疗

CAF的异质性源于转录和表达异常，随着对CancerGenome

Atlas数据的不息解析，人们开始理解在CAF种表达的各种

“转录体”和“异构子”类型中，哪些基因是优越的潜在治疗

靶点。尤其引起关注的是Dll4血管生长因子，该