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中药新药中试研究

第一节绪论

在中药新药的研发中，生产工艺的确定一般需要经过实验室小试和中试的研究阶段，寻找适合工业化的生产工艺，为生产安全有效、稳定可控的药品提供保证。中试研究作为实验室研究和工业化生产之间的桥梁，在中药新药的创制过程中具有重要意义，是中药新药研发的关键环节之一。

1990年由卫生部药政局发布的《中药新药研究指南》中要求：“确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度。”

2004年国家食品药品监督管理局发布的《中药、天然药物中试研究技术指导原则》中明确指出：“中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理毒理、临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备的样品。”

一、中试研究的概念

中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究，也称中试放大（pilotmagnification），是一种小型生产模拟和放大试验，系指在实验室完成系列工艺研究后，尽可能采用与常规生产近似的设备和工艺路线在中试工厂（或车间）进行的小批量生产试验。它是中药新药研究过程中评价实验室研究的制剂处方与制备方法是否适合工业化大规模生产的重要环节。

二、中试研究的目的

中试研究可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，减少药品研发的风险。

（一）完善工艺条件，制定初步生产工艺操作规程

为了保证实验研究与实际生产结果的一致性，要求中试生产所用的设备技术参数与大生产基本相符。但在实际的药品研究过程中，实验室所用的设备参数可能与大生产有一定的差异，所以大生产不可能完全照搬实验室的工艺条件。只有通过中试研究验证实验室工艺的合理性，并根据多次中试所得的稳定的工艺数据，对实验室制定的工艺条件进行修订、补充和提高，完善工艺条件，同时制定制剂初步的工艺生产规程，才能适应大生产的需要。如可用作催乳的鹿角盘，其质地非常坚硬，实验室试验要求将其在高温下加热48小时后进行粉碎处理，但在中试研究中，一般没有大容量的高温加热装置，且大量鹿角盘在高温加热后也不容易粉碎，最后将其工艺修改为：先在水中加热煮5～8小时，将其烘干后粉碎，水煮液浓缩、干燥、粉碎，二者混合，经测定有效成分基本没有损失。另一种实验工艺要求用乙醇提取粉碎的鹿茸中的有效成分，但在中试研究时发现，此法提取率极低，最后选择将原料去皮去毛后粉碎，再进行制剂加工，所得效果更优。

（二）为质量标准、稳定性、药理和毒理、临床研究等提供样品

在研究制定质量标准时，可以用实验室小试样品对质量标准进行初步研究，最终根据中试样品的检测结果对质量标准进行修订。只有这样，所制定的质量标准才有可能满足生产的要求。另一方面为稳定性、药理和毒理、临床研究等提供样品。因为中试生产的样品与大生产的样品具有一致性，所以用中试生产样品进行稳定性、药理和毒理、临床研究等研究，其研究结果具有可靠性。中试生产真正关系到药品的安全、有效和质量可靠。

（三）为大生产设备选型提供依据

因实验室研究所用设备的技术参数可能与大生产有一定的差异，而中试生产所用的设备与大生产基本一致，故通过中试生产，可以得到与大生产有关的数据，为大生产设备的选择提供参考依据。中试研究所利用的小型生产设备的设计要求、技术参数、工作原理应与大生产设备基本相符，确保按照操作规程能始终生产出预定质量标准的产品。目前我国已制定GB/T16312-1996中药用喷雾干燥装置、GB15573-1995外加热式中药三效蒸发器、GB/T17115-1995强制外循环式提取罐（机组）等三个国家标准，为实现中药生产设备的标准化提供保障。

（四）进行初步的技术经济指标核算

实验室工艺往往忽视原料的成本、工艺流程对生产条件等方面的要求。中试生产研究则能对产品投产后的原料供应、动力消耗和工时等成本提出预算，判断主要经济指标是否满足生产要求，为产品市场前景预测提供一定的参考。如在中草药有效成分的提取过程中，实验室中常用一些对有效成分溶解度较高的溶媒，但这些溶媒往往具有毒性或可燃性，有的溶媒价格极其昂贵，由于在实验室中仅少量应用，这一问题并不突出，但在中试研究时就要对其安全性及经济性进行进一步的考虑和完善。

总之，中试研究就是要证明各个单元反应的工艺条件和操作过程，能在模拟的生产设备上使用规定的原材料生产出达到预定质量标准要求的产品，并具有良好的重现性和可靠性；产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场所接受；“三废”的处理方案和措施能为环保部门所接受；安全、防火、防爆等措施能为消防、公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。

三、中试研究与实验室研究的区别

在中药新药的研究与开发中，中试研究与