牛肺表面活性剂.docxVIP

1959年，Avery和Mead证实了肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)缺乏是新生儿死于新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)的主要原因。1980年日本Fujiwara首次用从牛肺提取的表面活性剂治疗NRDS取得了成功。到1991年，应用PS病例已达3万例以上，显著降低了NRDS的病死率。1990年美国FDA正式批准使用PS治疗NRDS。近10年来，PS的疗效已被大量临床实践证实，成为NRDS的主要治疗药物。

一、 表面活性物质的化学成分

PS是肺泡II型细胞产生的磷脂蛋白复合物，在其形成的不同阶段和部位，成分不完全相同。半衰期约为12?20小时。不同哺乳动物的PS组成大致相似，其90%为脂类，脂类的80%?90%为磷脂，磷脂中70%?80%为卵磷脂(PC)，PC中60%含双饱和脂肪酸，主要是二棕榈酰卵磷脂(DPPC)，是降低表面张力的主要成分。在肺泡表面，由于水分子间相互吸引力大于一端亲水、一端疏水的DPPC，因此，在肺泡液DPPC被挤到表面，非极性部分(饱和脂肪酸)，即有表面活性的一端向外，而极性的亲水端(胆醛)向内，这样的排列，使表面水分子减少，因而液体间的吸引力也减少，从而降低表面张力，防止肺泡萎陷。

PS中蛋白质占5%?10%，与表面活性物质相关的，称表面活性物质蛋白(surfactantprotein，sp)，分A、B、C、D几种。其中疏水性蛋白SPB和SPC可促进磷脂在肺泡气一液界面的吸附和扩展，并有助于单分子层的形成和稳定。SPB还通过改变磷脂膜的结构，增强磷脂表面活性。亲水性蛋白SPA、SPD可促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的蛋白质等对PS的抑制作用，促进肺泡上皮细胞再吸收PS。

二、 表面活性物质的生理功能

降低肺泡气-液面表面张力

当肺泡扩张时，表面张力较未扩张时高(25mv/m左右)，PS限制了肺泡的过度扩张，肺脏回缩时，肺泡体积(面积)减小，表面张力随之下降，由于PS的作用，肺泡在呼气末仍保持一定的容积而不萎陷，且易于再扩张，维持肺的功能，保持肺的顺应性。肺表面张力增大，肺泡回缩的结果会使肺毛细血管周围产生负压从而使毛细血管内液体流向间质，肺泡内液体积聚，PS降低表面张力的作用也是防止发生肺水肿的重要因素。

参与肺的防御功能

PS可增加巨噬细胞向炎症部位的趋化性，起到调理素的作用，使细菌和其他细胞易被吞噬。对肺炎球菌等微生物有溶解作用。

维持小气道稳定

与肺泡连接的毛细支气管末端有来自肺泡的PS，它的作用同样可降低该处的表面张力，防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定。PS还可增加支气管粘液纤毛系统的运输，有助于分泌物的排除。

三、 肺表面活性剂

80年代后逐渐有各种制剂投入市场。制备PS原料以哺乳动物(牛或猪)肺最为常用。可将全肺制成组织匀浆提取，也可自肺灌洗液制备。通过高速离心或柱层析将有效成分分离后用有机溶剂萃取，制剂以冷冻干粉或混悬液形式供临床应用。化学合成制剂主要是DPPC，并加其他辅助成分，但不含蛋白质，目前效果不如动物制剂。PS制剂成分与新生儿体内的肺表面活性物质相似，但不完全相同。不同动物来源的肺表面活性剂中各种磷脂成分种类相同，含量各有差异，蛋白总含量只占1%?2%，明显低于自然的肺表面活性物质，且只有SPB或SPC。衡量PS制剂的表面活性方法是测定其表面特性或表面张力，一个合格的制剂在表面压缩40%后，表面张力应能很快降到10mv/m以下。目前，国内研制的PS已适用于临床，治疗NRDS取得了与国外制剂同样的效果，但尚未正式上市。常用的国外试剂主要有以下几种：

Surfactant-TA：最早应用于临床的制剂，全牛肺提取，东京田边制药株式会社生产，商品名Surfactan。同样制剂在美国生产的商品名为Beractant(Survanta)。

BLSE(加拿大生产)和CLSE(美国生产)：分别由6月龄及新生小牛肺灌洗液提取，制备工艺基本一致。后者由美国Ony公司生产，商品名Infasurfo

SF—RII：由德国Thomae公司生产，商品名Alreofact，自牛肺灌洗液提取。

Curosurf:意大利chiesiFarmaceutici公司生产，由全猪肺提取。

Exosurf:美国BurroughsWellcome公司生产，由DPPC加16烷醇和四丁酚醇制成。

四、肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征

NRDS是由于肺发育不成熟，PS不足所致，用其进行替代治疗是最合理的治疗方法。已公认能降低病死率，减少气胸(PTX)及慢性肺疾病(CLD)的发生率。

给药时机

一旦诊断NRDS后应尽早应用。目前多