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丁桂凝胶膏剂的制备工艺及主要药效学研究

肌肉酸楚、关节疼痛是人们在现代化的都市生活中经常面临的病证之一,近年来,颈肩腰腿痛的发病率逐年增高,肌肉、关节疼痛的治疗已经成为一个公众性的健康问题。西医高效治疗疼痛的同时,带来诸多的不良反应,给患者带来新的痛苦,治疗的社会成本和经济成本较高。

中医药治疗肌肉、关节疼痛具有方法灵活、疗效显著、不良反应相对较小,并且价格相对较低的特点。丁桂活络膏(批准文号：川药制字是四川省骨科医院郑氏伤科治疗各类疼痛最常用的制剂之一,临床应用三十余年,治疗颈肩腰腿疼痛,以及跌打损伤、运动创伤、软组织损伤中后期的各类疼痛疗效显著。

本课题在国家科技部“科研院所技术开发研究专项”项目(2012EG145135)的资助下,结合长期临床应用基础,在前期提取工艺的基础上,针对颈肩腰腿痛临床治疗特点,在中医药理论的指导下,将传统中医药和现代经皮给药理论相结合,研制成疗效独特、使用方便、不良反应小、无创伤给药的新型中药复方经皮给药制剂——丁桂凝胶膏剂。本论文主要从处方基质、促透剂、成型工艺、质量标准、稳定性、皮肤安全性、初步药效学等方面进行研究。

丁桂凝胶膏剂基质处方与成型工艺条件研究1.1丁桂凝胶膏剂基质骨架的选择以外观评价、初黏力、持黏力、剥离强度为评价指标,结合凝胶时间,对几种常用的骨架成分进行了比较研究,筛选出NP-700作为本处方的骨架成分。1.2以NP-700为骨架的基质处方研究以外观评价、初黏力、持黏力、剥离强度为评价指标,采用单因素法进行了丁桂凝胶膏剂基质的初步筛选,确定了NP-700、卡波姆、酒石酸、甘油的较适宜用量范围,采用正交设计等方法,优选出丁桂凝胶膏剂

的基质处方为：NP-700：甘羟铝：EDTA:高岭土：PVPP：甘油：卡波姆：PVP：酒石酸：蒸馏水：浸膏=6：0.24：0.1：5：2：30：0.1：2：0.2：49.36：5。

经验证,该配方制备的丁桂凝胶膏剂外观美观、黏性较好。1.3成型工艺条件考察以外观评价与黏性评价为指标,考察丁桂凝胶膏剂成型工艺中的搅拌速率、搅拌时间等条件,优选出成型工艺：将NP-7006g、甘羟铝0.24g、EDTA0.1g、高岭土5g、PVPP2g加入甘油30g中搅拌均匀,再加入浸膏5g为A相,将卡波姆0.1g、VP2g溶于蒸馏水49.36g中过夜使充分溶胀,再向其中加入酒石酸0.2g为B相,将B相缓缓加入A相中,在常温下,先以150r/min的速度搅拌3mmin,再以100r/min的速度搅拌27min,总搅拌时间为30mmin,制成的凝胶膏剂外观与黏性俱佳。

丁桂凝胶膏剂促透剂的筛选研究经皮给药制剂吸收的最大障碍是皮肤对药物渗透的屏障作用,因此,对于经皮给药制剂的研究,选择理想的透皮吸收促进剂以使足够量的药物进入人体内从而起到治疗作用具有重要意义。2.1丁桂凝胶膏剂体外经皮渗透试验方法的建立通过考察不同动物皮肤与人造皮肤Strat-M膜、不同接收介质、不同实验温度对丁桂凝胶膏剂君药羌活中的主要有效成分羌活醇的体外经皮渗透行为的影响,建立了丁桂凝胶膏剂中羌活醇的体外经皮渗透的实验方法：采用Strat-M膜为透皮屏障,30%的乙醇生理盐水为接收介质,实验温度37℃,磁搅拌转子转速600r/min。

2.2不同促透剂对丁桂凝胶膏剂中羌活醇体外经皮渗透的影响采用单因素考察法考察了0.5%、1%、2%、3%、4%、5%氮酮,2%、4%、6%、8%、10%丙二醇,0.25%、0.5%、1%、1.5%、2%薄荷脑对丁桂凝胶膏剂体外透皮吸收的影响,结果显示氮酮(0.5%-2%)、丙二醇(4%-8%)、薄荷脑(0.5%-1.5%)在一定比例范围内对丁桂凝胶

膏剂中羌活醇具有不同程度的促透作用,且对丁桂凝胶膏剂的外观、黏性不造成严重影响,油酸、NMP不适合用作丁桂凝胶膏剂的促透剂。2.3正交实验设计优选丁桂凝胶膏剂中的复合促透剂根据氮酮、丙二醇、薄荷脑的单因素考察结果,以外观评分、黏性评分、羌活醇累积透皮率为指标,采用加权综合评分法,运用正交实验设计法优选了复活促透剂,结果显示,由氮酮(0.5%)-丙二醇(8%)-薄荷脑(1.5%)组成的复合促透剂对丁桂凝胶膏剂的外观与黏性影响较小,而促进透皮吸收的性能优于单种促透剂的使用。

通过与丁桂活络膏橡胶膏剂的体外透皮试验对比研究,显示凝胶膏剂的透皮吸收性能明显优于橡胶膏剂。3丁桂凝胶膏剂的工艺放大试验研究结合大生产中的实际情况,对实验室确定的制备工艺进行了放大试验,确定丁桂凝胶膏剂的制备工艺为：将NP-7006g、甘羟铝0.24g、EDTA0.1g、高岭土5g、PVPP2g加入甘油30g中搅拌均匀,再加