(30)--8.1热镇痛药（上）药物化学.pptVIP

第八章解热镇痛药

antipyreticanalgesics

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子发生的防御反应，其局部反应为红、肿、热，痛；全身反应为发热，白细胞数目增多。直接相关物质——花生四烯酸（多种活性物质的前体）前列腺素（PG）、血栓素（TX）、白三烯（LT）前列腺素（PG）具有广泛复杂的生理活性，如炎症、发热、疼痛、凝血、胃酸分泌、以及血管和子宫平滑肌的收缩等。其中PGE2/PGI2和PGD2具有强的血管扩张作用，能够提高血管的通透性，增加其它炎症物质的致炎作用，促进炎症的发展，PGE2也是非常强的致热物质之一，能引起体温的升高。白三烯（LT）主要调节白细胞的功能，增加血管的通透性，导致血浆的渗出引起水肿，其中LTB4是一种很强的白细胞趋化因子，引起白细胞在炎症部位的聚集，加重炎症症状。抗炎药物包括甾体抗炎药和非甾体抗炎药，其中非甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有解热镇痛的作用。第一节解热镇痛药(上)AntipyreticAnalgesics解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物通过升高痛觉阈值，对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性。例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（MutualProdrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林的合成阿司匹林作用机制阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的代谢阿司匹林的作用本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。谢谢!