骨质疏松症治疗药唑来膦酸的合成工艺改进.pdfVIP

第２２卷第１期生物加工过程Ｖｏｌ２２Ｎｏ１

２０２４年１月ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｐｒｏｃｅｓｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＪａｎ．２０２４

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ｄｏｉ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ１６７２３６７８２０２４０１０１０

骨质疏松症治疗药唑来膦酸的合成工艺改进

１２１，２

罗君陶，王新仙，卢定强

（１．南京工业大学药学院，江苏南京２１１８００；２．江苏省药物研究所有限公司，江苏南京２１１８００）

摘要：随着我国人口老龄化问题越来越严重，老年人的骨质疏松症问题也越发突显。唑来膦酸可显著抑制破骨

细胞的骨吸收作用，用以治疗骨质疏松症所引起的疼痛，是骨修复治疗的首选药物。在经大量文献调研的基础上，

优化筛选了一条稳定性高、操作简单且环境友好的唑来膦酸合成路线。以咪唑和氯乙酸乙酯为起始原料，进行了

Ｎ烷基化反应，得到咪唑乙酸乙酯；咪唑乙酸乙酯经水解反应得到咪唑乙酸；咪唑乙酸与三氯氧磷进行磷酸化反

应，最终生成产物唑来膦酸，并获得了合成中间体咪唑乙酸及产物唑来膦酸的最佳工艺条件，以固体亚磷酸为溶

剂，咪唑乙酸和三氯氧磷的投料量为摩尔比１０∶２２，反应温度为７５℃。总产率为４３５５％，ＨＰＬＣ纯度达到

９９９７％，符合欧洲药典规定的质量标准。

关键词：唑来膦酸；合成；路线优化；骨质疏松症

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中图分类号：Ｒ９１４；Ｑ９５４．６５４文章编号：１６７２３６７８（２０２４）０１００７５０６

Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｄｒｕｇｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ

１２１，２

ＬＵＯＪｕｎｔａｏ，ＷＡＮＧＸｉｎｘｉａｎ，ＬＵＤｉｎｇｑｉａｎｇ

（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮａｎｊｉｎｇＴｅｃｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１１８００，Ｃｈｉｎａ；

２．ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａｌＭｅｄｉｃａ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１１８００，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｉｓｓｕｅｏｆａｇｉｎｇｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｎｏｕｒｃｏｕｎｔｒｙ，ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｓｂｅｃｏｍｉｎｇａｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅ

ｓｅｒｉｏｕｓａｇｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ．Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ，ｗｈｉｃｈｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｂｏｎｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅ⁃

ｂｒｅａｋｉｎｇｃｅｌｌｓ，ｉｓｔｈｅｐｒｅｆｅｒｒｅｄｄｒｕｇｆｏｒｂｏｎｅｒｅｐａｉｒｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｐａｉｎｃａｕｓｅｄｂｙｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｈｅｒｅｉｎｗｅ

ｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｏｗａｒｄｓｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ，ａｎｄｏｕｒｎｅｗｐｒｏｃｅｓｓ，ｗｉｔｈ

ｉｍｉｄａｚｏｌｅａｎｄｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅａｓｔｈｅｔｗｏｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ