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2022脊髓性肌萎缩症疾病（SMA）修正治疗进展（全文）

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于运动神经元存活基因1（SMN1）纯合缺失/突变，导致无法产生功能性SMN蛋白的神经肌肉疾病。作为起源于中枢神经系统的疾病，SMA不仅累及脊髓前角α-运动神经元，导致进行性、对称性肌无力和肌萎缩，还可累及延髓运动神经元，引起吞咽功能障碍，进而影响呼吸、营养等多个生理过程。随着疾病进展，SMA可引起骨骼、呼吸、消化和心血管等多个系统异常[1]。近年来，多种疾病修正治疗（DMT）药物，已被证实可有效改善SMA患者躯体的运动功能，然而对于呼吸与吞咽功能的治疗管理尚缺乏足够的认识，本文整理了SMA呼吸和吞咽方面的最新进展情况，以供读者了解。

（一）警惕SMA呼吸系统并发症，重视早期呼吸管理

SMA常累及呼吸系统，呼吸衰竭是SMA患儿最常见致死原因

SMA对呼吸系统的影响取决于SMA的类型和肌肉功能丧失的严重程度，大多数SMA1型患儿在出生后第一年就会出现呼吸功能恶化的并发症，需要各种治疗来支持气道清除和通气。自然病史研究表明，100%年龄大于12个月的SMA1型患儿由于呼吸衰竭需要营养、联合营养或通气支持。61%的SMA1型患儿在出生后第一年需要≥1次插管[2]。日本一项回顾性研究显示，分别有52%和13%的2型和3型SMA患者需要无创正压通气（NPPV）[3]。

SMA特征性的呼吸系统病理生理改变主要为肋间肌无力、胸廓变形以及肺容量和通气能力降低，导致低通气、咳嗽减弱、痰液堵塞、反流与误吸、以及反复呼吸道感染等一系列呼吸问题[4]，最终因肺炎、肺不张及呼吸衰竭导致死亡。在SMA累及的多系统损害和并发症中，呼吸系统问题是导致SMA患儿死亡最主要的原因。

呼吸管理对SMA患者至关重要，其策略已由被动治疗转变为早期主动治疗[4]

良好的呼吸道管理可以提高SMA患儿的舒适度，降低插管率、重症监护病房住院率以及病死率。《脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识（2022版）》中强调，合理有效的呼吸管理策略对稳定SMA患者的呼吸功能，降低呼吸系统相关并发症的发生率与疾病死亡率均有重要意义。

SMA患者的呼吸管理最终目标为延长生存，并达到正常气体交换，缓解睡眠呼吸问题，延长居家护理时间，提高生活质量。管理原则已由过去的被动治疗转变为早期开始的主动治疗。但不同疾病分型和最大运动里程碑的SMA患者其管理策略各异，具体的管理方法应与呼吸问题评估的结果相对应（表1）。

表1.SMA患者呼吸状况检测和呼吸管理原则

治疗药物对SMA患者呼吸功能的改善

早期对SMA患者的呼吸系统问题进行干预和管理，可显著降低患者呼吸系统疾病的发病率和死亡率，此外，病因治疗仍然至关重要。近年来，SMA病因治疗进展迅速，主要目的为增加全长功能性SMN蛋白的生成[4]。诺西那生是一种旨在增加SMN2蛋白表达的反义寡核苷酸，是全球首个获批用于治疗儿童和成人所有类型SMA的DMT药物。自2011年来，已启动多项诺西那生用于治疗不同年龄和分型SMA患者的临床研究，证实了诺西那生在改善SMA患者运动功能、增加患者无事件生存率及总生存率方面具有显著获益[5]。

诺西那生在其临床试验中还包含了呼吸相关临床研究终点。在针对SMA症状前开始接受诺西那生治疗的患儿开展的NURTURE研究[6]中，对随访4.9年（截至2021年2月）的中期数据进行分析，结果显示所有患儿均存活且无需永久通气或气管造口术，84%（21/25）的患者无需呼吸干预（图1）。一项纳入28例1-3型SMA患者的前瞻性观察性研究[7]评估了诺西那生在治疗第一年对儿童SMA呼吸功能的影响。该研究结果显示，诺西那生治疗第一年肺功能下降减少，睡眠呼吸暂停改善（图2）。

?图1.NURTURE研究4.9年的中期结果

图2.?基线和1年时1、2、3型SMA患者的睡眠呼吸暂停低通气指数（ApNea-Hypnoea，AHI）

（二）SMA患者高发吞咽问题，改善延髓功能对SMA患者十分重要

各型和年龄段的SMA患者均可能发生喂养和吞咽问题

通过对SMA患者的尸检研究发现，SMA患者存在脑干运动核异常，表现为延髓功能（言语和吞咽）在尾侧至喙侧梯度受到影响。vanderHeul等人发现，有相当大比例的SMA患者存在延髓问题[8]。一项纳入145例1-4型SMA患者的横断面研究[9]表明，各型SMA患者均可能发生吞咽相关问题。在低龄SMA1型和2型SMA患者中吞咽和进食问题尤为明显，并往往伴随较严重的延髓并发症[10,11]，包括咬合、咀嚼和张口问题，吞咽无力伴气管保护功能障碍，以及胃食管反流病，吸入性肺炎、窒息及发育停滞风险增加。

年龄较大、病情严重程度较轻的SMA患者亦存在一定吞咽和喂养问题。一项纳入118例荷兰登记处的1-75岁SMA患者的研究