药物质量研究研发指导细则.pdfVIP

参考附件二、各指导原则及CTD要求，将质量研究大致分成四个

部分：

实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步

研究方法考察;

质量标准的系统方法学研究及验证；

质量对比研究；

质量标准的制定.

1、试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草

案的初步建立（此项工作应在原辅料相容性试验之前完成,原辅料相

容性研究以制剂人员为主，分析人员配合）。

1）拟定质量标准草案

仿制产品的标准选择就高不就低，选择已上市最严格原料药、制剂产

品标准、并以ICH标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标

准、USP、BP、EP、JP等药典标准、企业及内控标准、行业标准等，

并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选ChP、转正标准中

已收载的项目和检测检验方法。

2）含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究，其一必

为药典或国家标准方法,。

3）若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不

统一，建议首先进行方法学对比研究来确定分析方法。

如有杂质对照品,用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对

,可做一强制降解试验（需注意降解程度为10%左右及降解平衡）。

判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、

精密度及重现性。

3）应对原研制剂（如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售

份额份额最大厂家制剂，或优选国内多个厂家制剂,从中选择质量标

准最高厂家产品)溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察：由处方筛

选和小试的制剂人员为主，由分析协助；

4)质量标准草案的初步建立。

2、质量标准的系统方法学研究验证：

具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证.

1)质量标准的初步验证(在中试之前完成）：

①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。

例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的

影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。

在前期的处方筛选中,质量标准并没有真正建立，最终确定的质

量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入

申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究

的开展过程。

②出具三批小试样品的检验报告书。

2）系统的方法学验证:

在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方

法学验证所用样品应采用中试产品。

：

性状；鉴别（理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项(按中国药典制剂通

则)；微生物检测(需进行完整的方法学验证试验）；溶出度,有些可以

和含量一起验证；

有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整

的方法学验证试验）、卫生学方法学验证.

其中重点是有关物质和含量的方法学验证.

有关物质验证的内容有：

系统适用性：

取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。

理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应

0.8—1.2或符合规定。

有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质

溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0％，保留

时间的相对标准差应不大于1.0%.另外，理论板数应符合规定,分离

度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。

专属性：

空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、

强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管

阵列检测、质谱检测）。

检测限与定量限：

一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已

10：1，为定量限；信噪比为3:1，为

检测限。

线性关系试验：

至少要做五个浓度，如