(22)--8.4 组合化学和多样性导向合成在药物研发中的应用.ppt

第八专题组合化学第八专题组合化学第八专题组合化学第八专题组合化学第八专题组合化学第四节组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用Schultz发现干细胞分化操纵子干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞。Schultz等通过对于多样性导向合成方法，在原有分子骨架的基础上，引入了很多带有不同取代基的杂环，构建出了含有45140种化合物的化合物库，通过对这些化合物的筛选，发现了几个极具有药用潜力的小分子。细胞水平上的实验证明了这些分子可能是通过激活一种新的信号通路来实现对于干细胞分化的调控。研究策略多样性导向合成引入不同的杂环构建化合物库筛选药物组合化学与多样性导向合成的小分子库由于其分子结构的复杂性，为小分子药物的筛选提供了一个很好的平台。很多具有药理活性的小分子就是从这样的化合物库中通过一系列生物实验筛选出来的。因此，多样性导向合成为小分子药物的研发提供了一种新的、有效的解决方案，可以加速小分子药物的发现过程。目前的问题化合物以肽和寡核苷酸为基础，不具备药物分子的潜质；组合化学构建的分子库多样性差。21世纪是绿色化学的世纪。绿色化学要求将原子重新巧妙组合，实现零排放的原子经济反应，生产环境友好产品。组合化学是实现绿色化学的必经之路。

1?新材料的开发

已报道许多以组合化学方法开发的新材料如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。

2?催化剂筛选催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，效率不高。

美国Purdue大学开发一种自动制备并检测沸石分子筛的系统，每个式样板有8～19个反应室（150-300微升），每次可同时试验6块板，产品用离心方法回收，形成的组合库用X-射线散射技术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就取得很多数据。

3?新药物的合成与筛选美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂。能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶,有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。

Haskell-Luevano,C.1999年以组合化学法固态合成951个化合物。用显色生物试验在10μM测试，显示对黑色素细胞刺激激素受体的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，一种鉴定结构为2的，对鼠EC50为42.5μM，为进一步研究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。4?新农药的合成和筛选1962年，美国女作家蕾切尔·卡逊撰写《寂静的春天》一书，提出农药杀害野生动物、危害儿童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。随后，一批高毒、高残留农药被禁用。双对氯苯基三氯乙烷DDT是一种合成的有机杀虫剂，用于扑灭传播疟疾的蚊子。它杀灭了蚊子和其他的害虫，也许还会使作物提高了收益，但同时也杀灭了益虫。接受过DDT喷撒后，许多种昆虫能迅速繁殖抗DDT的种群；DDT会积累于昆虫的体内，昆虫成为其他动物的食物后，那些动物，尤其是鱼类、鸟类，则会中毒而被危害。农药的研究和生产向提高原药固有的活性及其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向发展。

组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药研究开发的速度。艾格福公司每年可合成5万个新化合物；诺华公司目前的筛选能力是每年10万个新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的筛选能力从每年1万个提高到10万个，1998年为12万个，2000年为20万个。

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