药物研发流程及指导原则和核查关注重点.pdfVIP

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根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料

药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全

性、有效性已经得到较充分证实。

如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：

1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。

2、增加批准前生产现场的检查。

3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。

4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。

5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出

质量恒定的产品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。

分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:

仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要

求是做到“同”。方法为对比研究。

1.安全性“同”：

对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关

物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将

防腐剂含量测定定入质量标准。

比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

2.有效性“同”：

对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制

指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非

常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷

雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。

研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。

3.晶型：

晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不

尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难

度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。

但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳

定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。

二.仿制药研发项目汇总：（从立项到申报，时间为10—12个月）

项目项目内容所需时间

一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周

1、参比制剂的采购：

2、原料采购：

二前期准备3、色谱柱及对照品采购：一个月

4、辅料采购：

5、包材的采购（可放置中试之前）：

1、原辅料及参比制剂的检验：

2、处方工艺摸索：

1）辅料相容性试验

2）处方筛选

3、初步验证工艺一周

1）三批小试两个月

处方工艺研究

2）样品检验半个月

3）确定处方工艺。半个月

4、中试生产及工艺验证

1）中试批量：

2）中试生产：

3）工艺验证

1、质量研究项目的选择及方法初步确定

2、质量标准的方法学验证