免疫抑制剂在移植中的作用.pptVIP

毒性作用肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收缩高血压：肾素-血管紧张素-醛固酮系统糖尿病：抑制胰岛细胞功能高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合成高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能高钙血症：抽搐，惊厥，震颤其他：多毛，唑疮，齿龈增生，肝功能损害第21页,共49页，2024年2月25日，星期天FK506作用机理：与FK结合蛋白结合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反应发生较少但最近的报道二者的效果差不多。更容易产生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的BK相关的多瘤病毒肾病，特别是合用MMF。移植后衡量应用FK506和环孢素的标准还是依赖于个体第22页,共49页，2024年2月25日，星期天次黄嘌呤核苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂骁悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达第23页,共49页，2024年2月25日，星期天?MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用MMF与环孢素A等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性MMF的常见副作用胃肠道反应，包括腹泻、恶心和胃肠炎造血系统毒性，尤其是白细胞减少和贫血感染，MMF和其他免疫抑制剂联合应用时，可能引发机会感染第24页,共49页，2024年2月25日，星期天雷帕霉素尽管RAPA和FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，结合在相同的免疫亲和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12复合物，但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程第25页,共49页，2024年2月25日，星期天CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中治疗上应尽量避免有肾毒性的药物！尚未发现RAPA有明显的肾毒性Hong等应用RAPA于6名移植肾功能延迟恢复的高危肾功能受者，2～12mg/day，血药浓度10～20ng/ml结果：最初2个月，无一例患者出现急排、细胞因子释放综合症或过敏反应。所有病人在术后8周内肾功能恢复研究者认为移植术后早期应用RAPA可避免应用CsA，促进器官缺血及再灌注损伤的恢复第26页,共49页，2024年2月25日，星期天RAPA单独给药的剂量，与联合CsA或FK506等药物使用的剂量区别较大。维持的血药浓度亦各有差别Groth等以RAPA为基础免疫抑制治疗，RAPA初始剂量16-24mg/m2/day，随后7-10天8-12mg/m2/day，血药浓度30ng/ml，2个月后调整RAPA用量直至血药浓度稳定在15ng/ml。前12周每周监测血药浓度1次，之后每月监测1次。研究发现，RAPA血药浓度与药物毒性成正比，但其副作用是可逆的。Groth认为血药浓度保持10-20ng/ml为宜。第27页,共49页，2024年2月25日，星期天RAPA与FK506联合应用，血药浓度保持6-12ng/ml，可降低急性排斥率，毒性小肝、肾、胰腺移植病人，服用5mg/dayRAPA及低剂量FK506（0.03mg/kg/day）预防急性排斥，各自浓度水平维持3-7及6-12ng/ml，取得非常满意的移植物功能与CsA合用时，RAPA用量较单独使用时少，建议RAPA浓度维持于5-15ng/ml，同时CsA用量亦可减少，但CsA浓度最少要维持50-150ng/ml第28页,共49页，2024年2月25日，星期天二氢孕酮脱氢酶抑制剂二氢孕酮脱氢酶是嘧啶合成的关键酶，leflunomide(来氟米特）是二氢孕酮脱氢酶抑制剂，已批准在风湿炎中，但尚未广泛应用于移植中。该药活性代谢产物A771726通过转化FK778，已应用在二期临床中。FK778可减少BK相关的多瘤病毒，并且胃肠道副反应比MMF低。但是他的非免疫毒性如贫血也值得关注第29页,共49页，2024年2月25日，星期天FTY720FTY720是一种新型移植用药。磷酸化后的FTY720可作为1-磷酸鞘氨醇受体阻滞剂，从而减少淋巴细胞在血液