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浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）

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化药药物评价非临床安全性和有效性评价

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）

药理毒理组

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）

药理毒理组一、概述

任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究

计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。具体来讲就是进行哪些项目的研究、何

时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的

科学和管理背景如何。

为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安

全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结

和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全

性研究和评价的基本思路。

二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位

创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互

关联、相互推动的特点。国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创

新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场

撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。据估计，

开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的

增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。

非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否

进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安

全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。

新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。在创

新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终

目的来得以实现，具体包括下述三个方面：

首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）

前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临

床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起

始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等

方面。其次，在临床研究过程中甚至上市后出现非预期重要的安全性问题且难以判断/预

测其风险性等情况下，可能也需要再次进行有关的非临床安全性研究（包括机理研究），

如此由临床研究信息来为非临床安全性研究提供的方向和目标，以期减少临床研究和/或

临床应用的风险。其三，在临床研究完成后，对受试药的临床有效性和安全性已有一个基

本结论，此时非临床安全性评价的某些结果（如致癌性等）可能

是确定受试药是否能批准上市（利弊权衡）的重要依据之一。

药物研发过程中的非临床安全性评价的阶段性是由临床研究的阶段性来决定的，这种

安全性研究的阶段性和互动性有利于通过计划和决策实施的高效性来缩短开发所需的

时间，通过在较早期阶段（如发现、I期临床阶段）集中研发资源来将更有希望的候选化

合物往前推进，从而提高新药研发成功的可能性。国外研究表明，一个侯选化合物进入临

床研究后，淘汰率最高的为I期和IIa期，相当于总淘汰率的来75%左右。

这与支持临床研究的非临床安全性评价的阶段性是直接吻合的。

三、非临床安全性评价的一般要求

1、目的

安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中

提示受试物的临床安全性。可通过不同的毒理学试验，根据受试物给药的剂量/暴露的程

度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒

性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量暴露，推算临床研究的安

全参考剂量和安全范围，从而预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、

防治措施。并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行利弊权

衡，判断是否应进入相应的临床研究。

在申报生产时，结合已有的临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上

市的参考，并