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C0X-2与结肠癌的研究进展

结肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围，随着饮食

习惯及老龄化的发展，每年新增的癌症患者中大约8%是结肠癌。由

于结肠癌极易发生肝脏及其他脏器转移，流行病学调查提示该病的发

生率及死亡率均呈逐年上升趋势。虽然随着医疗技术的不断发展，结

肠癌治疗的方法得到了极大的改进，但是患者术后及治疗后的总体有

效率及生存率并未明显改善。C0X-2作为花生四烯酸的限速酶，在

多数肿瘤的发生，发展中存在着密切关系。结肠癌的发生、发展是多

途径共同作用的结果，其具体发生机制较为复杂。研究显示，环氧化酶

-2通过参与调控细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡、存进肿瘤血管生成

及淋巴转移等途径促进肿瘤的发生和发展。

1C0X-2的表达与调控

1.1COX简介

环氧化酉每(Cyclooxygenase,COX)是前列腺素

子、炎症介质、促癌剂等刺激下，C0X-2诱导表达增加，参与多种

病理生理过程，包括炎症和肿瘤的发生、发展。目前已知胃上皮壁细

胞、肠粘膜细胞、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、滑

膜细胞和成纤维细胞均可表达COX-2,而血小板不含COX-2o

1.2C0X-2的表达与调控

人类C0X-2基因定位于第1号染色体的q252q253约8.3Kb,

由10个外显子和9个内含子构成。COX-2编码604个氨基酸，含17

个氨基酸残基的信号肽。人类COX-1基因定位第9号染色体的

q32-q33.3,约22.5Kb,由11个外显子和10个内含子构成。COX-1

编码602个氨基酸。两种异构体分子量相同，均为71kDa,氨基酸

序列有61%的同源性。与COX-1基因相比，COX-2基因有如下特点:

COX-2编码的多肽N端缺少COX-1中大的疏水性信号肽，取而代之

②

的是较短的粘性信号肽。COX-2氨基酸序列C端有一特异的18个

氨基酸片段，而COX-1不含此片段，人工合成这个特异性的18肽片

③

段制备抗体，可以检测COX-2蛋白。COX-1的亚细胞定位在内质

网，而COX-2除了在内质网外主要定位于核膜，因此COX-2产生的

PGs产物可进入核内，调节靶基因的转录。

COX-2表达的调控主要在转录水平，即细胞受到各种刺激后，

经过一系列的信号转导作用于COX-2基因5,端转录起始点上游区的

转录调控序列，促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达。诱导

COX-2表达的因素存在于细胞内外，多种生长因子和/或细胞因子

EGF,TGFp、TNFa＞细菌脂多糖、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS),

以及致癌物(如佛波酷)、癌基因ras,Vsrc,丝裂原等均可诱导C0X-2

表达。幽门螺杆菌(H.pylori)感染亦可诱导C0X-2表达，被认为是

H.pylori感染增加胃癌发生危险性的可能机制之一⑶。P53基因或ras

基因突变的细胞C0X-2表达也增强，而正常P53基因的产物可抑制

C0X-2表达。NSAIDs＞选择性C0X-2抑制剂、糖皮质激素和一些抗

氧化剂等均可抑制C0X-2的表达。

2COX-2表达与肿瘤发生、发展

COX-2与肿瘤的关系首先来源于一些流行病学资料。上世纪80

年代以来，西方数项大型流行病学调查发现，长期服用阿司匹林或其

(

它非备体类抗炎药NSAIDs)治疗类风湿关节炎的人群结直肠癌的

发病率下降约50%-60%,亦可减少和预防食管癌、胃癌等发生的危

险性［4.5］。家族性腺瘤性息肉病(Familialadenomatouspolyposis,

FAP)患者长期服用小剂量NSAIDs后，结肠息肉的数量和大小明显降

低。自COX-2