中试放大与生产工艺规程概述(PPT 44页).pdfVIP

第五章中试放大与生产工艺规程

学习内容LearningContents

31中试放大

2物料平衡

33生产工艺规程

第一节中试放大

一、中试放大的目的

验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反响条件，

及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车

间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗

等。

二、中试放大的重要性

当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需

要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，

以便进一步研究在一定规模装置中各部反响条件变化

规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

新药开发中也需要一定数量的样品，以供给临床试验

和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大

小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验

室条件所难以完成的。

确定工艺路线后，每步化学合成反响或生物合成反响

三、中试放大的方法

经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大〔试验装置、中间装

置、中型装置、大型装置〕来摸索反响器的特征。在合成药物

的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究

中的主要方法。

相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，

有一定局限性。〔非线性〕

数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后开展的

主要方向。〔数字工厂〕

三、中试放大的研究内容

1、生产工艺路线的复审

中选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难

以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正

其工艺过程。

硝基苯电解复原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅

阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。

2、设备材质与形式的选择

开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型

式，并考查是否适宜，尤其应注意接触腐蚀性物

料的设备材质的选择。

如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，

含水量到达5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可

以用铝板作反响容器。

3、搅拌器型式与搅拌速度的

考查

药物合成反响中的反响

大多是非均相反响，其反响

热效应较大。中试放大时必

须根据物料性质和反响特点

注意研究搅拌器的型式，考

察搅拌速度对反响规律的影

响，特别是在固－液非均相

反响时，要选择符合反响要

求的搅拌器型式和适宜的搅

拌速度。

4.反响条件的进一步研究

实验室阶段获得的最正确反响条件不一定能符

合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因

素，如放热反响中的加料速度，反响罐的传热

面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入

的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规

律，以得到更适宜的反响条件。

实验室条件：

5

氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×10Pa

分馏塔

中试放大条件：

氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压

小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6

中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：50：2.2

5.工艺流程与操作方法确实定

在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有

必要考虑使反响与后处理的操作方法如何适

应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、

简化操作。

中试放大：PTC反响

6.原辅材料和中间体的质量控制

1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的

测定。

如DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起

爆炸。

2)原辅材料、中间体质量标准的制定。

如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧

啶

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2物料平衡

33生产工艺规程

第二节物料