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乳腺癌放射性心脏损伤（RIHD）的发生危险因素与预防措施

1、乳腺癌RIHD及发生特点

RIHD是放疗一系列心血管并发症的统称，从亚临床的微血管病变到严重的心血管事件如心绞痛、心包炎、心瓣膜病、心肌梗死、心力衰竭等均包含在内。

研究显示，左侧乳腺癌保乳术后放疗患者15年心血管事件累及发病率为7.6%，较未放疗者增加1.1%，而改良根治术后放疗者15年心血管事件发病率为12.7%，较未放疗者增加5.6%[1]。

放射线对心脏的影响是一个慢性过程，它可激活心肌促纤维生成因子导致心肌纤维化及胶原沉积。放疗后心肌细胞间质的非特异性纤维化是心肌毛细血管内皮细胞受到放射损伤后的结果，常发生于左心室前壁。原发放射性心肌纤维化与放射效应无关，它是基于心脏微血管系统损伤的反应性修复。

冠状动脉损伤可能是放疗后心脏病发病率升高的关键环节，同时也是近年来乳腺癌放疗心脏防护的研究热点。其病理生理机制为：

首先，血管内皮损伤导致的急性炎症反应作为被激活的凝血机制促进纤维蛋白沉积；然后，内皮细胞增生使心肌血管管腔狭窄阻塞；最后，血管管腔的白色血栓及透明血栓形成，导致心肌细胞缺血坏死[2]。

此机制与遗传及其他外源性因素冠心病的诱导机理相似。放疗相关性冠状动脉粥样硬化主要见于左前降支和右冠脉，多发生于放疗后10～15年。

急性心包炎和有症状或无症状的慢性心包积液可发生在放疗后6～12个月。心脏是放疗晚反应组织，放射性心脏损伤极少发生在放疗过程中[3]。

研究显示，心脏剂量≥2Gy时即可诱导血管内皮细胞炎症因子表达及血栓因子形成，剂量8Gy时会加速动脉粥样硬化进程[4]。

Darby等[5]认为，当心脏Dmean每增加1Gy，发生冠脉疾病事件的概率就相应增长7.4%(95%CI为2.9～14.5)，这种剂量相关性开始于放疗后的5年内，并持续于放疗后的30年。

2、影响乳腺癌RIHD的危险因素

研究表明，影响乳腺癌RIHD的危险因素主要包括四个方面：

1.肿瘤发生部位

肿瘤的发生部位不同，其心脏受量不同。

Darby等[6]证实由于左侧乳腺癌放疗时心脏接受更高的剂量，导致左侧乳腺癌放疗后放射性心脏损伤的患病率高于右侧。

McGale等[7]报道34825例接受放疗的乳腺癌患者中，左侧乳腺癌全心脏中位Dmean为6.3Gy，而右侧乳腺癌为2.7Gy；认为两侧乳腺癌相比，左侧乳腺癌RIHD发病率明显增加，其急性心肌梗死、心绞痛、心包炎、心瓣膜病的发病风险分别是右侧乳腺癌的1.22、1.25、1.61、1.54倍。

Tuohinen等[8]利用超声组织特性中心肌声学密度增加对比左、右侧乳腺癌患者放疗后的心肌变化，并发现了左侧乳腺癌组的阳性结果。

Wollschl?ger等[9]通过分析1998—2008年德国769例乳腺癌放疗心脏结构的剂量分布，观察到有66%左侧乳腺癌患者的2cm3心脏体积在40Gy剂量线以内，而右侧乳腺癌仅占3%。

NCDB发布的6年中位随访结果证实，左侧乳腺癌放疗并没有增加患者心脏的死亡风险[10]。Bouchardy等[11]同样认同这一观点，除此之外还发现原发灶位于内象限者的RIHD死亡风险比率约为外象限的2.5倍，这可能与瘤床补量相关。

2.药物的协同作用

药物的协同作用可分为剂量相关性药物损伤和剂量非相关性药物损伤。

1）剂量相关性药物损伤如蒽环类药物，可直接损伤心肌细胞，使心室EF减低。

乳腺癌表柔比星治疗后，可有17.5%患者出现EF值下降10%。阿霉素的心衰发生率为1.6%，与紫衫类药物联合应用时可增至2.1%。

儿童经蒽环类药物治疗后20年，可有10%出现充血性心衰症状，60%发展为超声心动可检测到的心脏功能减低，且增加放疗使心血管发病风险为单独应用蒽环类药物的2～6倍。

2）非剂量相关性药物损伤如曲妥珠单抗，因作为HER-2受体的靶向药物被广泛应用于受体阳性的乳腺癌患者中。

Mantarro等[12]研究显示其治疗后3年心脏毒性发生率为0.9%，联合蒽环类药物可达2.9%，但损伤具有可逆性。利用超声心动比较左、右侧乳腺癌联合曲妥珠单抗放疗者与左侧乳腺癌单纯放疗者的左室舒张功能显示三者发生左室舒张功能减低的患者比例分别为11/29、8/25和12/61。

内分泌治疗药物亦非剂量相关，他莫昔芬已被证实对心血管无明显影响，而他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂或单独使用芳香化酶抑制剂可轻度增加心律失常、瓣膜病的风险。

左侧乳腺癌患者放疗联用芳香化酶抑制剂类药物较单纯放疗组可降低左室舒张功能(P＝0.006)[13]。

3.个人危险因素

除了肿瘤、治疗方案以外，患者自身也可能存在心血管疾病的高危因素，包括年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖等。

Wollschl?ger等[9]的研究显示，心脏Dmean与体重指数呈正相关(P0.001)