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干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则

（试行）

一、前言

二、干细胞制剂的质量控制

（一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立

（二）干细胞制剂的制备

（三）干细胞制剂的检查

（四）干细胞制剂的质量研究

三、干细胞制剂的临床前研究

（一）安全性评价

（二）有效性评价

名词解释

参考文献

一.前言

干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作涉及干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和冻存后的复苏等过程。用于细胞治疗的干细胞重要涉及成体干细胞、胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞（iPSC）。成体干细胞涉及自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相随着的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。

目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。重要疾病类型涉及骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反映（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许多干细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源的间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫调控能力等。

用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研发过程，即从干细胞制剂的制备、体外实验、体内动物实验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。整个过程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质量、安全性和生物学效应方面进行相关的研究和质量控制。

本指导原则提出了合用于各类也许应用到临床的干细胞（除已有规定的造血干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其执行，以保证干细胞制剂的质量可控性以及治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本规定，结合各自干细胞制剂及适应证的特殊性，准备并实行相关的干细胞临床前研究。

二.干细胞制剂的质量控制

（一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立

1.对干细胞供者的规定

每一干细胞制剂都须具有涉及供者信息在内的、明确的细胞制备及生物学性状信息。作为细胞制备信息中的重要内容之一，需提供干细胞的获取方式和途径以及相关的临床资料，涉及供者的一般信息、既往病史、家族史等。既往史和家族史要对遗传病(单基因和多基因疾病,涉及心血管疾病和肿瘤等）相关信息进行具体采集。对用于异体干细胞临床研究的供者，必须通过检查筛选证明无人源特定病毒（涉及HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，无梅毒螺旋体感染。必要时需要收集供者的ABO血型、HLA-I类和II类分型资料，以备追溯性查询。如使用体外授精术产生的多余胚胎作为建立人类胚胎干细胞系的重要来源，须能追溯配子的供体，并接受筛选和检测。不得使用既往史中患有严重的传染性疾病和家族史中有明确遗传性疾病的供者作为异体干细胞来源。

自体来源的干细胞供者，根据干细胞制剂的特性、来源的组织或器官，以及临床适应证，可对供体的质量规定和筛查标准及项目进行调整。

2.干细胞采集、分离及干细胞（系）建立阶段质量控制的基本规定

应制定干细胞采集、分离和干细胞（系）建立的标准操作及管理程序，并在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定基础上严格执行。标准操作程序应涉及操作人员培训；材料、仪器、设备的使用和管理；干细胞的采集、分离、纯化、扩增和细胞（系）的建立；细胞保存、运送及相关保障措施，以及清洁环境的标准及常规维护和检测等。

为尽量减少不同批次细胞在研究过程中的变异性，研究者在干细胞制剂的制备阶段应对来源丰富的同一批特定代次的细胞建立多级的细胞库，如主细胞库（MasterCellBank)和工作细胞库（WorkingCellBank）。细胞库中细胞基本的质量规定，是需有明确的细胞鉴别特性，无外源微生物污染。

在干细胞的采集、分离及干细胞（系）建立阶段，应当对自体来源的、未经体外复杂操作的干细胞，进行细胞鉴别、成活率及生长活性、外源致病微生物，以及基本的干细胞特性检测。而对异体来源的干细胞，或通过复杂的体外培养和操作后的自体来源的干细胞，以及直接用于临床前及临床研究的细胞库（如工作库）中的细胞，除进行上述检测外，还应当进行全面的内外源致病微生物、具体的干细胞特性检测，以及细胞纯度分析。干细胞特性涉及特定细胞表面标志物群、表达产物和分化潜能