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第十四章治疗神经退行性疾病的药物

神经退行性疾病神经退行性疾病的定义慢性、进行性中枢神经系统不同区域神经元退行性变性甚至缺失而产生疾病的总称。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）

主要内容抗帕金森病药治疗阿尔茨海默病的药物

重点难点熟悉了解掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。卡比多巴、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。阿尔茨海默病药的发病机制研究进展。

第一节抗帕金森病药

主要内容拟多巴胺类中枢M受体阻断药

帕金森病帕金森病的定义慢性、进行性中枢神经系统退行性疾病，绝大多数发生于老年人。进行性：是一种慢性锥体外系疾患退行性：以运动障碍为主，伴有记忆障碍，智力减退等症状高龄性：本病多发生于50岁以后，约3/4患者起病于50-60岁之间帕金森病的特点

帕金森病帕金森病四组征候群（1）静止性震颤（2）肌肉强直或僵硬（3）运动迟缓（4）共济失调帕金森病分类（1）原发性（2）动脉硬化性（3）脑炎后遗症（4）化学药物中毒

帕金森病PD主要是基底神经节的黑质致密带多巴胺能神经元缺失，残存神经元胞浆内路易小体的出现及纹状体内神经末梢的退行性变

帕金森病生理状态下PD时DAAchAchDA+γ-氨基丁酸能神经元-γ氨基丁酸能神经元-γ氨基丁酸能神经元+γ-氨基丁酸能神经元

拟多巴胺类药物根据以上发病机制，提出PD治疗思路

PD治疗药物多巴胺前体药：左旋多巴左旋多巴降解抑制药：卡比多巴，苄丝肼多巴胺受体激动药：普拉克索，吡贝地尔单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋其他：金刚烷胺拟多巴胺类

PD治疗药物经典药：拟多巴胺药——左旋多巴（L-dopa）抗胆碱药——苯海索新药：氧自由基清除剂——司来吉米DA受体激动药轻症：抗胆碱药和MAO-B抑制药重症：左旋多巴，无效者用DA受体激动药

多巴胺前体药物---左旋多巴【药动学】药理学（第9版）L-dopa口服氨基酸脱羧酶多巴胺L-dopa代谢进入血、外周组织进入中枢MAO-A…COMT代谢~1%~99%氨基酸脱羧酶多巴胺MAO-A…COMT

左旋多巴起效慢，用药2～3周现体征改善；1～6个月获得最大疗效。疗效与黑质纹状体损伤程度有关，对轻症和较年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。对肌肉僵直和运动困难的疗效好，肌肉震颤疗效差，对痴呆症状不容易改善。【药理作用】作用机制易透过血脑屏障，可在黑质-纹状体多巴胺能神经元内经多巴脱羧酶作用脱去羧基生成DA，补充纹状体内DA的不足，而发挥治疗帕金森病的作用作用特点

左旋多巴【临床应用】抗帕金森病治疗PD最有效的药物，尤其对于晚发型或伴有智能减退的患者，一般作为首选对其他原因引起的帕金森综合征有一定疗效，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗肝昏迷使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。

左旋多巴【不良反应】早期反应：胃肠道及心血管系统不良反应，用药几周后逐渐消失胃肠道反应：80%患者出现恶心，呕吐，食欲减退等现象，同时还有腹胀，腹泻，腹痛等症状DA兴奋延髓催吐化学感受器中D2R——饭后服药、D2-R阻断药多潘立酮可减轻心血管反应：直立性低血压（30％）外周组织中多巴胺过多引起血管扩张或者去甲肾上腺素释放减少有关

左旋多巴【不良反应】长期反应运动障碍①高龄患者出现头颈前后左右不规则的扭动，皱眉和伸舌等不自主的运动；②年轻患者会出现舞蹈样异常的运动服药两年以上的患者此症状发生率高达90%D2受体阻断药左旋千金藤啶碱治疗

左旋多巴【不良反应】长期反应症状波动：轻者症状波动“开－关反应”（重症）精神症状：焦虑，失眠，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症——减量或停药。多发生在初期疗效好且持续服药1年以上的患者，L-DOPA缓释剂型或合并使用COMT抑制剂恩他卡朋治疗“开”时活动正常或接近正常，“关”时突然出现肌强直性运动不能等PD症状

左旋多巴降解抑制剂为外周多巴脱羧酶