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十种酰胺合成方法：机理、特点、应用

药明康德马汝建

（一）碳二亚胺类缩合剂法常用的缩合剂主要有3种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基

碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。

使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如DMAP、HOBt等。由于在

反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活

性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物(Pathb)。

缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广

泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文

献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合用，使

用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但

又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻

底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反

应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙

基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目

前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性

的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意:这一反应HOBt一般是缺不了的，否

则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留

在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。

（二）混合酸酐法

1）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反

应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合

酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。

2）羰基二咪唑：应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基

咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反

应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺

酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副

产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。

3）磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应

得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基

苯磺酰氯（NsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，

一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。

4）Boc酸酐：通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。

（三）鎓盐类的缩合剂法碳鎓盐类的缩合剂从盐的种类来分，主要有两类：

1）碳鎓盐，目前常用的为HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU等。

碳鎓盐试剂性能及应用的区别：HATU是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵

很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。HBTU相对来说要

经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要

原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性

的Cl-HOBt中间体。TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU

的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四

氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳