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新药研发基本流程

概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成

为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监

管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从

事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单

梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司

匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分

子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就

新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本

流程做一个概述。

新药的发现（DrugDiscovery）

1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认

早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起

效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、

止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人JohnR.Vane在

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《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，

并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以

及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药

开发提供了明确的方向、具体的靶标。

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2.先导化合物（leadcompound）的确定

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinalchemist）首先要

找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物

（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机

模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研

究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应

等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我

们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的

化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。

3.构效关系的研究与活性化合物的筛选

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活

性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合

物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

4.候选药物（candidate）的选定

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最

优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现

的药物化学家工作暂告结束。

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临床前研究（Pre-clinictoxicologystudies）

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开

发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交

“实验用新药”（investigationalnewdrug,IND）申请。新药开发需

要多学科的协作，比如合成工艺（processchemistry），毒理学，药理

学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需要

分析化学的支持。

1.化学、制造和控制（ChemicalManufactureandControl,CMC）新药

开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ProcessRD），这是一

个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究

（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。此，

因

只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着

项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产

工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首

先也会以最简单的形式