细胞治疗移植复发 PPT.pptxVIP

大家好1陈虎张斌基因修饰DC治疗白血病移植后复发的临床研究

大家好2异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是目前治愈急性白血病的主要方法。移植后复发是影响患者存活的主要障碍之一。移植后复发的治疗手段主要有二次移植和DLI（供者淋巴细胞输注）、停用免疫抑制剂和应用细胞因子等方式。前言

大家好3二次移植风险高，25%-50%的患者死于感染、急性GVHD等治疗相关并发症，且二次移植后复发率亦高达40-60%，两年无病存活仅12%-21%。DLI后GVHD总发生率为60%，其中40%Ⅱ、Ⅲ度aGVHD，20%左右Ⅲ、ⅣcGVHD。迫切需要找到一种新的方法来改善其生存

大家好4免疫治疗的发展，使其逐渐成为白血病患者造血干细胞移植后复发的治疗手段之一。我们中心应用细胞免疫治疗急性非淋巴细胞白血病自体骨髓移植患者的结果表明5年生存率为75%,非细胞治疗组5年生存率为45%，细胞组在累计生存率上明显优于非细胞治疗组。

大家好5细胞免疫治疗大致分为两类：一是疫苗治疗，即输注可在体内刺激抗白血病活性的细胞，如树突状细胞（DC）相关肿瘤疫苗等；二是过继性细胞免疫治疗，即输注有内在抗白血病活性的免疫效应细胞，如细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等。

大家好6DC：树突状细胞，抗原提呈细胞免疫反应的关键“决策细胞”增强针对肿瘤抗原免疫反应的理想靶点目前全球已有3支DC肿瘤疫苗获标准

大家好7DC已由实验室走向临床DC临床反应仍有限：成熟度，临床反应，外源性负载的表位数较少等。基因修饰DC：表达肿瘤抗原，增强免疫反应的刺激因子、细胞因子，下调免疫负调控分子。-----未来发展的一个重要方向

大家好8基因修饰DC的优势无MHC限制性提供更多的抗原表位保证持久的抗原表达胞内抗原加工的抗原提呈更有效表达外源基因的病毒载体能刺激和激活DC避免正常抗原负载可能存在的自身免疫反应ShurinMR,etal.NewYork:Springer.2009.

大家好9T细胞激活（3种信号）

大家好10基因修饰DC策略导入编码肿瘤抗原基因或表达抗原的mRNA导入编码免疫刺激分子、细胞因子、趋化因子、抗凋亡分子和其他增强DC功能因子的基因KikuchiT.TohokuJExpMed.2006.

大家好11修饰方法与靶分子选择ShurinMR,etal.ExpertOpinBiolTher.2010.

大家好12

大家好13BoudreauJE,etal.MolTher.2011.

大家好14基因修饰DC临床结果

大家好15Sipuleucel-T（美国，Dendreon）Sipuleucel-T利用DC负载PAP和GM-CSF的融合蛋白，这提示DC疫苗联合细胞因子可能改进治疗结果。

大家好16AGS-003（美国，ArgosTherapeutics）转移性肾细胞癌自体肿瘤来源mRNA+合成的CD40LRNA

大家好173期试验方案

大家好18病毒载体系统的优缺点KikuchiT.TohokuJExpMed.2006.

大家好19载体对DC生物学影响RibasA.CurrGeneTher.2005.

大家好20最近研究发现，APA分子（antigenpresentationattenuators）为抗原呈递细胞内控制信号传导通路的关键性抑制因子，阻止了有效的抗自身肿瘤抗原的免疫反应。SOCS1（suppressorofcytokinesignaling1）是APA中最关键性抑制因子之一。因此我们在常规采用细胞因子促进DC细胞成熟的基础上，加上了针对APA的小干扰RNA以特异性阻断其基因功能；加上特异性的肿瘤相关抗原（Survivin和muc1）负载，诱导的DC细胞与T细胞具有成熟度更高、功能与特异性更强的显著优点。

大家好21提高DC抗原呈递能力及肿瘤特异性CTL效应SOCS1SurvivinMuc1Flagellin中试放大急毒试验安全性评价试验人体细胞试验Ad5

大家好22细胞免疫治疗的优点体外活化、扩增和修饰免疫细胞可选择性的控制其GVL；增殖速度快、杀伤活性高、副作用小等优点；体外培养绕过了体内免疫系统中复杂的负调控系统的影响，活性更强；输注免疫细胞可避免由于应用大剂量的某些细胞因子引起的毒副反应。

大家好23面临的问题为使制备的免疫细胞具有更好的GVL效应，体外扩增技术尚需进一步研究和完善；治疗方法尚不完善,对于治疗时机、剂量、疗程、给药方法、挑选合适的佐剂及如何克服肿瘤免疫逃逸等方面均有许多