化学药物仿制药研究的基本原则专家讲座.pptx

化学药品仿制药研究基本标准;主题内容：;一、仿制药研究与评价总体思绪;仿制药研究普通标准

新药仿制药

化学化学

生产生产

质控质控

检验检验

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动物试验

临床研究生物等效性

生物利用度

强调对比研究和分析

质量不低于被仿产品;

已经有国家标准药品仿制药

仿标准仿品种仿原研厂产品

;1、被仿制药品选择

被仿制药品是仿制药研发标尺。

第七十四条要求：按照知道标准选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础很好、临床应用较为广泛非原发厂产品。”

;2、原法规

同意生产修改处方工艺

小试中试验证大生产

新法规

完善处方工艺同意生产

小试中试验证大生产

第七十七条要求：省局应在资料受理后组织进行生产现场检验，并现场抽取连续生产三批样品送检。;3、按照申报生产要求提供申报资料

申报前完成药学研究工作（包含中试放大与工艺验证）。

确保大生产工艺与申报工艺一致。

大生产样品质量与临床研究用样品质量一致，临床研究才有意义。;4、对比研究

指导标准要求：应依据品种工艺、处方进行全方面质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。不然，应该照新药要求进行质量研究。

判断二者质量是否一致方法之一。

“对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全方面、方法不但限于原标准，但应经验证。;5、工艺验证

附件2要求：资料8应包含工艺验证资料。

工艺研究普通包含：试验室规模工艺研究与优化、中试放大、生产规模工艺验证。

工艺验证目标：确保大生产时能一直如一地按照申报工艺生产出质量恒定产品。

批量为生产规模

与生产现场检验一样，确保工艺一致。;1、安全有效与质量可控标准

与创新药不一样，主要是采取桥接研究思绪经过质量一致性确实认，桥接已上市药品安全有效性结果。

质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。

;2、一致性标准

●一致性两个层次：

完全一致，如含量完全相同。

理想状态，极少数。

基本一致，如含量均在98.5%以上。

现实状态，绝大多数。

●物质基础：分子（主成份结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量;确证方法：药学和/或医学

△原料药、注射剂：药学方法

△固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性）

△生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）;1、申报工艺大生产可行性——充分研究、工艺验证

2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法可行性

3、杂质控制——杂质定量与控制

4、临床研究——试验设计;评价重点：

化学结构是否一致（桥接前提）；

质量是否一致（桥接基础）；

工艺是否稳定、大生产是否可行；

综合评价是否安全有效;结构一致性评价;质量一致性评价;制备工艺评价;二、原料药制备工艺与结构确证研究;（一）原料药制备工艺研究;需要关注几个问题;工艺选择;起始原料、试剂选择;如不能满足上述要求……

详细说明制备工艺和质控方法

依据制备工艺制订内控标准

固定制备工艺和商业起源

内控标准

名称、化学结构、理化性质、含量

判别

相关物质——包含立体异构体

—比旋度指标不足（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）;详细、翔实制备工艺资料;工艺流程图;生产过程描述

全部反应物化学名称、结构式和用量

各步骤所用溶剂、试剂、催化剂和其它助剂

主要反应设备（关键设备结构和材质）

关键工序和操作详细说明

过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接收标准）

各步反应或操作产率

批量规模及用途

……;过程控制方法

生产工艺可调整参数（温度、压力、pH、搅拌速度）

环境控制（温度、湿度、清洁级别等）

反应进程监测（如反应物消耗和产物生产浓度监测）

关键中间体检验;杂质分析

工艺杂质引入路径

起始原料引入杂质

异构体、副反应产物

溶剂、试剂