抗肿瘤药（药物化学课件）.pptx

1恶性肿瘤(malignantTumor,Cancer)恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤引起的死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术、放射和药物，但依然以药物化学治疗为主。

2抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物按作用原理大致可分为三类：一是直接作用于DNA,破坏DNA结构和功能的药物；二是干扰DNA和RNA合成的药物；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物。

3抗肿瘤药物的分类按药物作用机制和来源可分为：烷化剂抗代谢药物抗肿瘤天然药物抗肿瘤抗生素激素及金属络合物

4药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或某些酶中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基和羧基等）发生共价结合，使他们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞的生长。

5烷化剂属于细胞毒类药物，在作用于增生活跃的肿瘤细胞的同时，对体内其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。

6抗代谢药物–代谢拮抗物

(AntimetabolicAgents)定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物

7抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性

8抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物

9抗代谢药物

(AntimetabolicAgents)氟尿嘧啶（5-Fluorouracil；5-FU）尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念 –以卤原子代替氢原子 –以5-FU抗肿瘤作用最好

10氟尿嘧啶（5-FU）-合成

11?氟尿嘧啶略溶于水，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定，可生成6－磺酸基尿嘧啶，在强碱中则开环。

12氟尿嘧啶（5-FU）-稳定性在空气和水溶液中都非常稳定但在亚硫酸钠水溶液中较不稳定

13氟尿嘧啶（5-FU）-作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂正常的细胞代谢，由脱氧尿苷酸（dUMP），经胸苷酸合成酶（TS）催化，使转变成脱氧胸苷酸（dTMP），在dTMP生产过程中，TS必定先与dUMP及5，10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成三联复合物，此三联复合物可解离，最终合成DNA。当5－FU进入肿瘤细胞体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制TS，使不能合成dTMP，FdUMP代替dUMP与TS及CH2FH4形成的三联复合物不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。

14氟尿嘧啶（5-FU）-抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物

15氟尿嘧啶（5-FU）-不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用

16Fluorouracil的前药作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低–这就是做成前药的目的

17嘌呤类抗代谢物 嘌呤代表药物-巯嘌呤（Mercaptopurine,6-MP)

18嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤 –是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物

19嘌呤类抗代谢物作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成

20嘌呤类抗代谢物应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效

21嘌呤类抗代谢物溶癌呤（SulfomercapineSodium）增加6-MP药物的水溶性，和选择性 –因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低

22叶酸类代谢拮抗物叶酸（FolicAcid）??核酸生物合成的代谢物??红细胞发育生长的重要因子??叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病

23叶酸类代谢拮抗