结构修饰策略在天然药物研究中的应用.ppt

结构修饰策略在天然药物研究中的应用;抗肝炎药―联苯双酯;中间体联苯双酯(bifendate)有明显的抗肝毒作用。经药理试验，α-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。;α-联苯双酯;双环醇，百赛诺;常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点；

常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用；

常咯啉已作为抗心律失常药用于临床；

常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。;舒心啶，Sulcadine;抗肿瘤药―鬼臼毒素;鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16;VP-16;VP-16和VM-26存在着抗肿瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，对鬼臼毒素的结构修饰工作仍在广泛地进行。;抗肿瘤药―喜树碱;拓扑特肯，Topotecan，TPT;依诺替康，Irinotecan，CPT-11;抗肿瘤药―长春新碱;;抗肿瘤药―紫杉醇;10-去乙酰白卡亭Ⅲ，10-DABⅢ;紫杉醚，Taxotere;体外实验表明，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的功能；

紫杉醚对外植人体肿瘤有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性强于非增殖细胞，而且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度；

临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著，已于1996年得到美国FDA批准上市。;抗肿瘤药―斑蝥素;去甲斑蝥素羟基斑蝥素;抗肿瘤药―靛玉红;;靛蓝异靛蓝;TrytanthrinQingdainone;免疫抑制剂;FTY720;抗菌素―红霉素;甾体药物;计算机药物设计与结构修饰;随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标―酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大；

高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物??结构数据与作用靶标、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。

成功开发的例子：

银杏内酯―运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析；

多奈派齐―进行构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对AChE有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。;为什么要对药物进行化学结构修饰?;增强药物水溶性;为什么要对药物进行化学结构修饰?;增强药物脂溶性;为什么要对药物进行化学结构修饰?;提高药物组织选择性;为什么要对药物进行化学结构修饰?;增强药物稳定性;为什么要对药物进行化学结构修饰?;延长药物作用时间;为什么要对药物进行化学结构修饰?;降低药物不良反应;为什么要对药物进行化学结构修饰?;发挥药物配伍作用;结构修饰常用的方法;天然产物结构修饰中方法学的发展;Mannopeptimycinα;2.平行合成或组合化学的方法

最早在生物化学领域因为需要合成大量的肽类化合物而产生，已经渗透到有机小分子和天然产物的诸多研究领域，成为高效制备目标化合物的重要方法；

⑴焦点库：以某一类结构为基本骨架，针对某些区域进行结构修饰以得到化合物库。;⑵多样性库：采用不同的结构简单的合成砌块,运用多样性导向合成的原理,合成一系列具有不同骨架结构的化合物的多样性库。;天然产物结构修饰的主要问题