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临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇温泽淮

广州中医药大学DME 中心

广州中医药大学第二附院国家药品临床研究中心

临床医学研究的复杂性人的生物性因素

人的精神心理因素人的社会性因素外部条件

临床试验结论的解释

临床试验结论都可能存在着两种情况失实

真实

临床研究结果都存在三种可能性偏倚

机遇真实偏倚定义

偏倚（Bias）也称偏差，就是观察值与真实值之间的系统误差，是一种人为的有倾向性的非随机误差。

可出现在研究的各个环节，它使研究结果不能客观地反映组间的

真正差别。

来解决。

为某种较为恒定的使实验结果偏向某一方面的因素所造成。解决方法

增加重复次数或样本的大小不能减少偏倚偏倚的大小取决于研究的方法和具体条件。

偏倚的分析主要靠专业知识和科学思维判断而不能只靠统计技术

偏倚的分类

目前医学界虽对偏倚的分类不一，但归纳起来临床医学常易出现

且对观察结果有较大影响的偏倚可以分为三类。

选择性偏倚

观察性偏倚混杂性偏倚

选择性偏倚(selectionbias)什么是选择性偏倚？

选择性偏倚主要由于研究对象的确定、诊断、选择等方法不正确，使被选入的研究对象与未被选入者（根据研究目的，应该被选入）的重要特征具有系统的差异，或对比组之间的研究对象不均衡而产生偏倚。这种偏倚使得从样本得到的结果推及总体时出现了系统的偏离。

选择性偏倚的存在导致样本人群的有关变量不能代表研究的总体人群，或者样本人群的变量间关系不能代表研究总体人群的变量关系，最终使研究结论失去了价值。

选择性偏倚的种类

入选偏倚排除偏倚易感性偏倚不均衡偏倚入选偏倚

选择性偏倚的典型例子。试验组和对照组中由于某种因素或特征的存在与否，使具有这一特征的成员与不具有这一特征的成员有着不同的入选概率，因而产生某因素与某疾病的虚假联系。

1946年Berkson首次从理论上证实了这种偏倚的可能性。在病

例-对照研究中，也称入院率偏倚（Admissionratebias）

产生原因：

入选标准规定不够具体；入选标准的规定有歧义；

研究者未能按规定入选受试者；

基于医院的病例-对照研究时，由于中风并有癌肿的病人较之不伴有癌肿者有较高的入院率，因而产生了─癌肿与中风有着因果联系(OR=2.8)

（失真结论）。

基于人群的病例-对照研究并未发现癌肿与中风的因果联系(OR=1.0) （正确结论）

入院率不一所产生的偏倚

基于医院的病例-对照研究中，由于选择了心肌梗塞(MI)为对照组

（吸烟率60% ），两组成员都与吸烟有联系，因而未发现吸烟与中风具有因果联系(OR=1.0) 。

基于人群的病例-对照研究发现吸烟为中风的危险因素

(OR=3) 。

格受试者；

排除偏倚

临床试验中排除标准规定不明确，或研究者未能按规定排除不合

影响随机分配的执行；

通过导入期观察可以加以控制。不均衡偏倚

不采用随机化，或随机化应用不恰当，使预后因素在组间不具均

衡性。该样本失去了一般人群中患病总体的代表性而产生的偏倚。

克服办法是使研究样本来自于层次不同的多间医院以期构成无偏

样本。临床试验中常采用分层随机化方法。

无偏人群（OR=1.9 ）

医院A（OR=3.2 ）医院B（OR=0.6 ）

患病率-发病率偏倚(Prevalence-Incidence Bias)

或称Neymans

Bias。在进行病例-对照研究或横断面调查时，通常只选择现患病例，而无法对那些因患该病而死亡的病例进行调查；那些病程短已经痊愈的病例，或轻型、隐匿型病例都很难成为调查对象；而有些病人，在确知其患病及其危险因素时，又往往会改变原来的暴露状况，或因其他原因，有意无意地排除了部分病例。这些都造成了调查的患病率比实际的发病率低。

易感性偏倚(SusceptibilityBias)

由于各比较组研究对象的基线特征(Base-line

Features)不一致所致。主要包括对疾病的易感性不一；接触环境因素、生活习惯、教育、社会经济状况不一；疾病的阶段性或临床类型不一等。这些因素都可能影响对疾病结局或治疗反应的解释。

在研究麻疹灭活疫苗对麻疹的预防作用时，如选择了不同年龄组

的婴儿相比较，这显然会带来错误结论，因为不同年龄阶段的婴幼儿，对麻疹有不同的易感性。有人在进行某种有毒物质对工人健康危害的队列研究时发现，暴露组的死亡率反较非暴露组为低。如何解释这一现象？这是因为从事于接触有毒物质的工人，一般都经过了挑选，其初始健康状况比一般工人为好，而对疾病的易感性低。对此，称之为健康工人效应(Healthy

WorkerEffect)。

评价筛选试验(Screening

test)的价值时，如果将筛检出来的病例的治疗生存期直接与在通常情况下临床诊断的病例接受同一治疗的生存期作比