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[467]有机挥发性杂质
残留溶剂限度
根据药典要求,药品中残留溶剂定义:在药物或赋形剂制造或使用过程中,
或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。目前制药技术不能完全去除残留
溶剂。药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率,或获得某些特性如晶型、
纯度和溶解性。因此,合成中所用溶剂有时可能是危险因素。本章节不包括涉及
用于组分的溶剂或溶剂化物。尽管如此,以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明
对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途,因此应尽可能除去,以符合药物、赋形剂和
产品规格要求、GMP或其他质量标准。药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价
规定限度。众所周知,药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用(Ⅰ
级,见表1)的残留溶剂,除非证明有很好的风险-效益比。应对引起次级严重
毒副作用的残留溶剂(Ⅱ级,见表2)规定限度,以防止病人发生潜在的不良反
应。理想状态下,应尽可能使用低毒性溶剂(Ⅲ级,见表3)。本章节所有溶剂
列表见附录1。下述表格及限度并不代表全部。当医药工业发展需使用其他溶剂
情况下,应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时,应依法
检查溶剂限度。本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。虽然制造商
可能选择测试药物,我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。如
残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度,可不进行残留溶剂检查。如残留
溶剂计算结果高于本章节规定限度,仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降
低了有关溶剂水平至可接受量。如残留溶剂为制造所用溶剂,必须检查药物制剂
残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类
国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”(TDI)描述有毒化学物质残留
限度。世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”(ADI)
来描述残留限度。术语“允许日接触量”(PDE)定义为根据药效学残留溶剂可接
受摄入量,避免与ADIs混淆。
本章节所列残留溶剂按通用名和结构列于附录1。它们用于评价对人类卫生
可能存在的危险等级,共分成3个等级,见下表:
残留溶剂:不得残留
Ⅰ级已知人体实验致癌物质;强烈疑似人体实验致癌物
质;环境危害物质
残留溶剂:应在限度内
动物实验非生殖毒性(遗传);动物实验致癌物质或
Ⅱ级
其它可能的非可逆致病因子;产生毒性如神经毒性或
致畸性;其它疑似重大但可逆毒性
残留溶剂:低潜在毒性溶剂
对人体存在低毒性溶剂;无人体摄入量规定(注:Ⅲ
Ⅲ级
级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天)
*有关PDEs上限≥50mg/天的Ⅲ级残留溶剂,见残留溶剂限度下Ⅲ级讨论章节
建立残留溶剂限度的步骤
有关建立残留溶剂允许日摄入量的步骤见附录3。
确定Ⅱ级残留溶剂限度的标准
确定Ⅱ级残留溶剂限度时可采用2个标准之一。
标准1
表2列出了残留溶剂浓度限度(ppm)。可通过下列等式1(采用每日给予10g
药物)计算而得。
式中PDE按mg/天计,剂量按g/天计,此限度适用于所有药物、赋形剂、药
物制剂。因此,在不知道日剂量情况下可采用本标准。如式中所有药物、有效活
性成分符合标准1标准规定,药物使用不受限制。不必计算日剂量低于10g的药
物。日剂量大于10g的药物则采用标准2。
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