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发布日期
栏目
化药药物评价化药质量控制
标题
头孢菌素有关物质研究-抗生素质量控制
作者
蒋煜马磊张哲峰张星一
部门
正文内容
审评三部蒋煜马磊张哲峰张星一
摘要:有关物质是药物质量控制的重要项目。与发达国家相比,国内申请人对头孢
菌素有关物质的研究显得比较薄弱。本文对该类抗生素有关物质的产生途径和结构
进行了分析,以期引起申请人注意,并进一步重视对该类抗生素有关物质的研究工
作,不断提高有关物质研究和控制水平。我们将继续对各具体品种以及各国对该类
抗生素有关物质控制的情况进行介绍和分析。
关键词:头孢菌素有关物质质量控制
一、概述
β-内酰胺抗生素为一类结构中含四元环内酰胺的抗生素,从结构上进行分类,
主要包括青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、
碳头孢、单环内酰胺等。
其中,头孢菌素是该类抗生素中最大的一个分支。自1964年,美国E.Lilly开
发成功头孢噻吩以来,四十年间,目前全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌
素品种约56种。据日本厚生省统计,日本抗生素市场中头孢菌素占49.34%,口服
头孢菌素占口服抗生素的45.2%,注射用头孢菌素占注射用抗生素的53.9%(统计
年限不清)。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据,2004年国内销售的头孢
菌素类品种多达36种,销售额达160亿元以上,上亿元的品种有21个,其中十亿
元以上的有五个,而实际未统计在内的销售额远不止于此。
另一方面,头孢菌素目前的申报数量在整个抗生素中也占有相当大的比例。多
个厂家申报同一个品种的现象非常普遍。例如,第二代头孢菌素头孢替坦二钠及其
制剂即有三十来家申请人。
与目前的临床应用量相比,以及与某些医药研发发达国家相比,目前国内申请
人对于头孢菌素的质量研究,特别是有关物质研究,尚存在一定差距。以纳入中国
药典的头孢呋辛钠为例,国外对有关物质研究过程非常细致,并且在质量标准中对
已知杂质FMA-HACA、反式-CURO、FMA-HACA内酯,以及未明确结构的杂质1、
杂质2分别进行了单独控制,在此基础之上对于其他单个杂质以及总杂质进行了单
独控制。而国内申请人则研究较为简单,多数参照中国药典列出的色谱条件进行研
究,对已知杂质不做分析,在标准中也仅对单个杂质以及总杂质进行质控。
本文拟结合头孢菌素有关物质可能的引入形式、杂质种类,以及控制方法等进
行分析,以期申请人进一步重视对有关物质的研究。
二、头孢菌素有关物质的引入途径以及存在形式
与其他合成药物类似,头孢菌素有关物质的引入形式包括:1、在合成过程中引
入(由起始原料、中间体引入,副反应引入);2、在制剂生产以及保存过程中降解
产生(水解、聚合,异构)等。需要注意的是,部分有关物质即可能是在合成反应
过程中引入,也可能是在保存中降解产生,还有可能在体内分解产生。如:去乙酰
头孢噻肟可同时为头孢噻肟的代谢物和降解产物。
2.1合成过程中引入
2.1.1起始原料以及中间体因素
图17-ACA结构
2.1.1.1头孢母核
由于合成以及精制不完全的原因,部分起始原料可能混入最终产品中。主要包
括:头孢菌素的几种主要起始原料7-ACA、7-ADCA,以及将7-ACA碳3位上的乙
酰氧甲基用其他侧链取代得到的一系列高级中间体,如GCLE、7-TMCA、7-TDA
等。
2.1.1.2C-3位和C-7位的侧链
包括用于合成头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他美酯等的氨噻肟酸系
中间体,包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯,去甲氨噻肟酸乙
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